- Naszym celem było znalezienie sposobu na szersze wykorzystanie istniejącej już immunoterapii, która od lat z powodzeniem działa w chłoniakach i innych nowotworach limfocytów B. Niestety w ostrej białaczce limfoblastycznej jej zastosowanie jest ograniczone ze względu na inną charakterystykę komórek nowotworowych - powiedziała PAP dr hab. Małgorzata Firczuk z Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN.

Wyniki badania jej zespołu ukazały się w czasopiśmie „Leukemia”. 

Dr Firczuk wyjaśniła, że ostra białaczka limfoblastyczna z prekursorów limfocytów B (BCP-ALL) to nowotwór, w którym niedojrzałe komórki, mające dać początek limfocytom B, przestają prawidłowo dojrzewać i zaczynają się intensywnie namnażać. Gromadzą się przede wszystkim w szpiku kostnym, ale mogą trafiać także do krwi i innych tkanek, wypierając prawidłowe komórki krwi. 

U dzieci rokowanie jest bardzo dobre; udaje się wyleczyć ok. 90 proc. pacjentów. Znacznie trudniejsza sytuacja dotyczy jednak dorosłych oraz chorych, u których białaczka powraca. Dlatego naukowcy szukają sposobów na zwiększenie skuteczności istniejących metod leczenia, w tym immunoterapii.

Jedną z takich metod są przeciwciała skierowane przeciwko białku CD20, które znajduje się na powierzchni dojrzałych limfocytów B i działa jak swoisty znacznik pozwalający lekowi rozpoznać cel. Takim lekiem jest zaś rytuksymab - przeciwciało monoklonalne, które przyłącza się do CD20, dzięki czemu układ odpornościowy może skuteczniej niszczyć oznaczoną w ten sposób komórkę.

W ostrej białaczce limfoblastycznej wykorzystanie tej metody jest jednak ograniczone, ponieważ komórki tego nowotworu są niedojrzałe i mają na powierzchni zbyt mało CD20 lub nie mają go prawie wcale. 

Naukowcy z IMDiK PAN postawili więc proste pytanie - czy da się zwiększyć ilość CD20 na komórkach białaczki, tak aby stały się lepszym celem dla przeciwciał?

Punktem wyjścia było białko Ikaros, ważne dla prawidłowego dojrzewania limfocytów B. U chorych na BCP-ALL kodujący je gen IKZF1 często jest uszkodzony. W eksperymentach laboratoryjnych badacze zauważyli jednak, że gdy przywraca się jego prawidłowe działanie, komórki białaczki zaczynają dojrzewać i produkują znacznie więcej CD20.

- To było dla nas potwierdzeniem, że idziemy w dobrym kierunku. Zaczęliśmy więc szukać leków, które wywołują zmiany podobne do tych powodowanych przez IKZF1 - wyjaśniła dr hab. Firczuk.

Korzystając z baz danych, naukowcy zidentyfikowali kilka grup takich substancji. Wśród najbardziej obiecujących znalazły się inhibitory mTORC1 - zespołu białek regulującego wzrost i namnażanie komórek. Jego inhibitory to od lat stosowane w medycynie leki, m.in. rapamycyna, temsyrolimus i ewerolimus.

Dalsze eksperymenty na hodowlach komórkowych i modelach zwierzęcych wykazały, że zahamowanie mTORC1 rzeczywiście zwiększa ilość CD20 na powierzchni komórek białaczki. Co więcej, efekt ten nie ograniczał się wyłącznie do tego białka. Pod ich wpływem zmieniała się aktywność całej grupy genów związanych z dojrzewaniem limfocytów, a malała tych typowych dla niedojrzałych komórek. 

- Zaobserwowaliśmy więc cały proces różnicowania - podkreśliła badaczka. 

Najważniejsze było jednak sprawdzenie, czy zwiększenie ilości CD20 rzeczywiście przekłada się na skuteczniejsze działanie immunoterapii. Okazało się, że tak - komórki poddane działaniu inhibitorów mTORC1 były skuteczniej niszczone przez rytuksymab. Podobny efekt uzyskano w przypadku obinutuzumabu, czyli innego przeciwciała skierowanego przeciwko CD20.

Następnie naukowcy przeprowadzili doświadczenia na myszach, którym wszczepiono ludzkie komórki ostrej białaczki limfoblastycznej z niewielką ilością CD20 na powierzchni. Początkowo były więc prawie niewrażliwe na działanie rytuksymabu.

Kiedy jednak lek ten połączono z inhibitorem mTORC1 (temsirolimusem), rozwój nowotworu został wyraźnie zahamowany, a czas przeżycia myszy wzrósł.

- To są na razie badania przedkliniczne i takie połączenie trzeba jeszcze dokładniej sprawdzić, także razem z chemioterapią. Zaletą jest jednak to, że mówimy o lekach już znanych i przebadanych, więc droga do zastosowania ich w nowym schemacie na pewno będzie krótsza - powiedziała dr Firczuk.

Oprócz polskich naukowców w badaniach wzięli udział specjaliści z Imperial College London oraz Uniwersytetu w Ulm. Pierwszymi autorkami publikacji są doktorantka Agnieszka Dąbkowska oraz dr Martyna Janowska, a badania prowadzone były w Zakładzie Immunologii Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN pod kierunkiem dr ha. Małgorzaty Firczuk.

Katarzyna Czechowicz (PAP)

kap/ bar/ zan/