Sposób zatrzymania rozpadu umierającej komórki opracowali wspólnie członkowie zespołu dr hab. Marcina Poręby, prof. uczelni z Wydziału Chemicznego PWr, oraz grupy prof. Vishvy M. Dixita z Genentech, jednej z wiodących firm biotechnologicznych na świecie - o czym poinformowali przedstawiciele Politechniki Wrocławskiej.

Wyniki tych badań opisano w „Nature”.

W swoich badaniach naukowcy wykorzystali pory powstające w błonie komórki. Przez nie do środka przedostają się związki hamujące pyroptozę, czyli gwałtowną, zapalną śmierć komórkową.

Jak wyjaśnili naukowcy, pyroptoza jest mechanizmem obronnym organizmu. W jej trakcie enzymy (nazywane kaspazami prozapalnymi) przecinają białko gasderminę D, a jego fragmenty tworzą pory w błonie komórkowej. Przez błonę uwalniane są czynniki alarmujące układ odpornościowy. W konsekwencji komórka pęcznieje, a następnie się rozpada.

Proces ten pomaga zwalczać zagrożenia, ale jego nadmierna aktywacja może nasilać stan zapalny i uszkadzać tkanki. Naukowcy od dawna próbują więc hamować kaspazy. Dotychczasowe inhibitory przenikały jednak również do zdrowych komórek, co ograniczało ich skuteczność i bezpieczeństwo.

Zespoły PWr i Genentech zastosowały odwrotne podejście. Zaprojektowały związki, które bardzo słabo wnikają do zdrowych komórek. Dostają się do ich wnętrza dopiero wtedy, gdy rozpoczyna się pyroptoza i w błonie pojawiają się pierwsze pory.

„Najciekawszy etap projektu rozpoczął się od obserwacji, która początkowo nie pasowała do naszych założeń. Związek o bardzo niskiej przepuszczalności przez błony zdrowych komórek potrafił zahamować proces zachodzący w ich wnętrzu. Zamiast potraktować ten wynik jako anomalię, postawiliśmy hipotezę, że sam mechanizm pyroptozy otwiera związkowi drogę do komórki” – wyjaśnił, cytowany w komunikacie uczelni, profesor Politechniki Wrocławskiej Marcin Poręba.

Jak wyjaśnili naukowcy, po przedostaniu się do komórki inhibitor blokuje kaspazy i zatrzymuje powstawanie kolejnych porów. Naturalny system naprawczy może wówczas usunąć istniejące uszkodzenia błony. W doświadczeniach część uratowanych w ten sposób komórek zachowała zdolność do wzrostu przez kolejnych 12 dni. Sam podany inhibitor działał także wtedy, gdy zastosowano go kilka godzin po rozpoczęciu pyroptozy.

Wyniki eksperymentu wskazały, że u zwierząt, którym podano inhibitor KGR-53P, stężenia prozapalnych cytokin IL-1β i IL-18 we krwi były wyraźnie niższe.

Naukowcy zastrzegli, że KGR-3 i KGR-53P są związkami badawczymi, które wymagają dalszych badań. Zaś wyniki nie oznaczają, że powstał już lek przeciwko sepsie lub innym chorobom zapalnym. Odkrycie może jednak pomóc w poszukiwaniu bardziej precyzyjnych terapii chorób związanych z nadmierną pyroptozą.

Choroby, w przypadku których badacze nie wykluczają jego ewentualnego zastosowania w przyszłości, to m.in. na sepsa, zespół ostrej niewydolności oddechowej oraz COVID-19.

Chemiczna i enzymologiczna część projektu rozpoczęła się w zespole prof. Marcina Poręby na Wydziale Chemicznym. Tu opracowano założenia dotyczące budowy inhibitorów, przygotowano bibliotekę około stu związków i zbadano ich oddziaływanie z kaspazami. Dr Katarzyna Groborz opracowała na PWr inhibitory, które stały się podstawą dalszych prac, a po doktoracie wyjechała na staż podoktorski do Genentech. Tam prowadziła badania komórkowe.

„Najważniejszym odkryciem projektu było wykazanie, że pyroptozę można zatrzymać nawet po jej rozpoczęciu. Pokazaliśmy istnienie krótkiego okna terapeutycznego, w którym zahamowanie kaspaz przerywa ten proces i pozwala komórkom odzyskać zdolność do dalszego wzrostu i podziałów” – wyjaśniła dr Groborz.

Z kolei zespół Genentech odpowiadał m.in. za zaawansowane modele komórkowe, badania farmakokinetyczne, przygotowanie związków do podania oraz eksperymenty na zwierzętach.

Prace zespołu PWr były finansowane przez NCN w ramach grantu OPUS prof. Poręby.(PAP)

kak/ zan/