Opracowana przez prof. Toshiro Shirakawę z Kobe University (Japonia) szczepionka wykorzystuje genetycznie zmodyfikowaną bakterię Bifidobacterium longum. To gatunek powszechnie stosowany w produktach probiotycznych, takich jak jogurty. Wiadomo, że bakteria ta oddziałuje z układem odpornościowym jelit. Dzięki modyfikacji genetycznej może ona wzmocnić odporność przeciwnowotworową.

W eksploracyjnym badaniu klinicznym fazy I szczepionka była dobrze tolerowana, zaś wyniki immunologiczne i kliniczne wymagają dalszych badań. Wyniki wskazują również na potencjalne biomarkery, które mogą pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy odniosą największe korzyści z tego podejścia.

Nasz układ odpornościowy jest naturalnie przygotowany do walki z nowotworami. Jednak nowotwory mogą mutować i rozwijać zdolność wykorzystywania wbudowanych w układ odpornościowy „wyłączników”, zwanych punktami kontrolnymi układu odpornościowego.

Aby temu przeciwdziałać, jedno z nowoczesnych podejść terapeutycznych wykorzystuje inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego, które działają poprzez dezaktywację tych wyłączników. Nowotwory mogą jednak rozwijać jeszcze inne mechanizmy i niektórzy pacjenci w ogóle nie reagują na to podejście.

Aby wzmocnić odporność przeciwnowotworową, naukowcy przetestowali wstrzykiwane szczepionki zawierające małe fragmenty białka antygenowego związanego z guzem, zwanego „białkiem guza Wilmsa 1” (WT1).

Jednak szczepionki te często powodują miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia i uwrażliwiają układ odpornościowy tylko na ograniczoną liczbę cech WT1, co potencjalnie ogranicza zakres odpowiedzi immunologicznej.

„Kiedy pacjenci nie reagują już na inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego, skuteczne opcje leczenia są często ograniczone – wskazał prof. Shirakawa. – Potrzebujemy nowych podejść, które mogą bezpiecznie wzmocnić odporność przeciwnowotworową i uzupełnić inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego”.

„Wiele obecnie stosowanych doustnych szczepionek ma na celu zapobieganie chorobom zakaźnym i opiera się na pozbawionych zdolności wywoływania choroby formach patogenów jelitowych. Jednak opracowanie bezpiecznej i wszechstronnej platformy doustnej, zdolnej do dostarczania wybranego białka antygenowego, takiego jak antygen nowotworowy, do tkanki limfoidalnej związanej z jelitami, pozostaje poważnym wyzwaniem” – podkreślił Shirakawa.

Jego zespół zmodyfikował genetycznie bakterię tak, aby zawierała znacznie większą część zmodyfikowanego białka WT1. Powstałą doustną szczepionkę o nazwie „B440” oceniono w badaniu klinicznym fazy I z udziałem 12 pacjentów z przerzutowym rakiem urotelialnym pęcherza moczowego, którzy wyczerpali standardowe opcje leczenia.

Jedynym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem był przejściowy wzrost stężenia interleukiny-6 (IL-6), cząsteczki sygnalizacyjnej stanu zapalnego, u trzech pacjentów; wszystkie przypadki były łagodne i nie miały ciężkiego przebiegu.

Jeśli chodzi o odpowiedź immunologiczną, u 6 z 12 pacjentów wykryto komórkową odpowiedź immunologiczną swoistą dla WT1 (wszyscy mieli już słabą odpowiedź przed leczeniem). U tych pacjentów dłużej niż u pozostałych nie zaobserwowano również progresji choroby. U pozostałych sześciu pacjentów, u których nie wykryto żadnej wcześniej istniejącej odpowiedzi, B440 nie wydawał się indukować nowej, swoistej dla WT1 odpowiedzi immunologicznej. Sugeruje to, że B440 może działać bardziej jako wzmacniacz odporności niż jej inicjator.

Jeśli zostanie to potwierdzone w przyszłych badaniach, niewielka, wcześniej istniejąca odpowiedź immunologiczna na WT1 może posłużyć jako potencjalny biomarker do identyfikacji pacjentów, którzy mogą mieć większe szanse na odniesienie korzyści z B440 lub podobnych immunoterapii przeciwnowotworowych.

Po zakończeniu badania siedmiu pacjentów otrzymało przeciwnowotworowy pembrolizumab. U trzech z tych pacjentów zaobserwowano zmniejszenie guza, a u wszystkich z nich po leczeniu B440 wykryto swoiste dla WT1 odpowiedzi komórkowe układu odpornościowego. Jednak ze względu na niewielką liczbę pacjentów i pooperacyjny, nierandomizowany charakter obserwacji, nie można określić, czy B440 przyczynił się do tych odpowiedzi.

Uzyskane wyniki uzasadniają dalsze badania nad B440 w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego lub po ich podaniu. Zespół kierowany przez Uniwersytet w Kobe prowadzi obecnie badanie kliniczne fazy I/II leku B440 w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego niwolumabem i ipilimumabem u pacjentów z nieusuwalnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.

„Wierzymy, że stanowi to kolejny ważny krok w kierunku oceny doustnych szczepionek przeciwnowotworowych jako nowego składnika skojarzonej immunoterapii przeciwnowotworowej” – podsumował prof. Shirakawa

Paweł Wernicki (PAP)

pmw/ agt/