Metoda ta może wspierać diagnostykę uszkodzeń nerwu wzrokowego niewidocznych w standardowych badaniach. Rozwiązanie, opracowane przez badaczy z Uniwersytetu w Białymstoku i Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, zostało objęte ochroną patentową w Stanach Zjednoczonych i może w przyszłości znaleźć zastosowanie w diagnostyce chorób prowadzących do utraty wzroku.

Patent obejmuje sposób analizy obrazów rezonansu magnetycznego oraz wyznaczania wskaźnika neuropatii nerwu wzrokowego. Ponieważ technologia wykorzystuje standardowe badanie MRI z odpowiednim protokołem obrazowania, w przyszłości mogłaby zostać wdrożona bez konieczności zakupu nowej aparatury.

Mimo współpracy z jednym z najlepszych ośrodków medycznych na świecie, patentu przyznanego w USA i obiecujących wyników badań, naukowcy zwracają uwagę, że zdobycie finansowania wciąż pozostaje ogromnym wyzwaniem.

PAP: Skąd wziął się pomysł na opracowanie nowej metody diagnostyki uszkodzeń nerwu wzrokowego?

Dr Łukasz Łabieniec z Uniwersytetu w Białymstoku: Punktem wyjścia były ograniczenia obecnie stosowanych metod diagnostycznych. Klasyczny rezonans magnetyczny bardzo dobrze pokazuje anatomię mózgu i oczodołów, ale nie pozwala ocenić mikrostruktury włókien nerwu wzrokowego. Tymczasem to właśnie na tym poziomie często pojawiają się pierwsze zmiany prowadzące do utraty widzenia. Chcieliśmy stworzyć narzędzie, które umożliwi ich wykrycie jeszcze przed wystąpieniem nieodwracalnych uszkodzeń.

W tym celu wykorzystaliśmy obrazowanie tensora dyfuzji (DTI), które analizuje ruch cząsteczek wody w tkance nerwowej. Dzięki temu można ocenić stan włókien nerwu wzrokowego znacznie dokładniej niż w klasycznym badaniu MRI.

Łukasz Lisowski z Kliniki Okulistyki Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku: Dla mnie ten projekt ma także bardzo osobisty wymiar. Moja babcia całkowicie straciła wzrok z powodu jaskry. Chorobę rozpoznano zbyt późno i nie udało się już uratować jej widzenia. To doświadczenie sprawiło, że zainteresowałem się okulistyką i chorobami nerwu wzrokowego. Zrozumiałem, jak ogromne znaczenie ma wczesna diagnostyka, bo raz utraconego wzroku nie da się odzyskać.

Później ta osobista motywacja połączyła się z codzienną praktyką kliniczną. Do naszej kliniki trafiali pacjenci z neuropatiami nerwu wzrokowego o niejasnym pochodzeniu, w tym osoby z podejrzeniem idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego. W takich przypadkach decyzja o leczeniu bywa niezwykle trudna. Zbyt długie oczekiwanie może doprowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku, ale leczenie operacyjne również wiąże się z ryzykiem powikłań.

Potrzebowaliśmy więc narzędzia, które pozwoliłoby bardziej obiektywnie ocenić stopień uszkodzenia nerwu wzrokowego i ułatwiło podejmowanie decyzji terapeutycznych. To właśnie z tej potrzeby narodził się pomysł opracowania naszej metody.

PAP: Na czym polega przewaga opracowanego rozwiązania nad standardowym rezonansem magnetycznym stosowanym obecnie w diagnostyce?

Ł.Ł.: Klasyczny rezonans magnetyczny jest trochę jak zdjęcie kabla – widać jego przebieg i to, czy nie został przerwany. Nasza metoda pozwala ocenić, czy wewnątrz tego kabla wszystko działa prawidłowo. To oczywiście porównanie – w rzeczywistości analizujemy ruch cząsteczek wody wewnątrz nerwu wzrokowego. Tam, gdzie włókna są zdrowe i dobrze uporządkowane, woda porusza się inaczej niż tam, gdzie doszło do ich uszkodzenia.

Dzięki temu uzyskujemy informacje o mikrostrukturze nerwu wzrokowego, których nie dostarcza standardowe badanie MRI. Co ważne, można je uzyskać podczas tego samego badania rezonansu, bez podawania kontrastu i bez narażania pacjenta na dodatkowe promieniowanie.

PAP: Jakie informacje o stanie nerwu wzrokowego można uzyskać dzięki analizie tensora dyfuzji, których nie dostarczają obecnie wykorzystywane badania obrazowe?

Ł.Ł.: Możemy ocenić, czy uszkodzeniu uległa przede wszystkim osłonka mielinowa włókien nerwowych, czy same aksony, czyli włókna przewodzące impulsy. To bardzo istotne rozróżnienie, ponieważ oba rodzaje uszkodzeń mogą mieć różne przyczyny i wymagać odmiennego postępowania diagnostycznego oraz terapeutycznego.

Co więcej, takie zmiany mogą być widoczne jeszcze zanim pacjent zauważy pogorszenie widzenia i zanim staną się uchwytne w standardowym rezonansie magnetycznym lub innych badaniach okulistycznych.

PAP: Jakie znaczenie kliniczne może mieć możliwość wykrywania uszkodzeń nerwu wzrokowego niewidocznych w standardowym badaniu MRI?

Ł.L.: Jeśli dalsze badania potwierdzą skuteczność tej metody, jej znaczenie może być bardzo duże. W praktyce zdarzają się pacjenci, którzy zgłaszają pogarszające się widzenie lub mają nieprawidłowe wyniki badań okulistycznych, a klasyczny rezonans magnetyczny nie pozwala wyjaśnić przyczyny tych objawów.

Nasza metoda może pomóc wypełnić tę lukę. W przyszłości mogłaby ułatwić wcześniejsze wykrywanie uszkodzeń nerwu wzrokowego, dokładniejsze różnicowanie przyczyn neuropatii, ocenę stopnia zaawansowania choroby oraz monitorowanie skuteczności leczenia.

Trzeba jednak podkreślić, że obecnie mówimy o rozwiązaniu znajdującym się na etapie badań. Jego potencjał kliniczny jest bardzo obiecujący, ale wymaga jeszcze potwierdzenia w większych badaniach z udziałem pacjentów.

PAP: W przypadku jakich chorób lub grup pacjentów nowa metoda może okazać się szczególnie przydatna?

Ł.L.: W pierwszej kolejności myślimy o pacjentach z neuropatiami nerwu wzrokowego, zwłaszcza wtedy, gdy standardowa diagnostyka nie daje jednoznacznej odpowiedzi. Dotyczy to m.in. osób z idiopatycznym nadciśnieniem śródczaszkowym oraz pacjentów z guzami lub innymi zmianami w obrębie nerwu wzrokowego, skrzyżowania wzrokowego i dalszych dróg wzrokowych.

Potencjalne zastosowania obejmują także zapalenie nerwu wzrokowego, stwardnienie rozsiane i inne choroby demielinizacyjne. W przyszłości technologia może znaleźć zastosowanie również w diagnostyce wybranych postaci jaskry, zwłaszcza tych nietypowych lub trudnych do jednoznacznej oceny.

Największą wartością tej metody jest możliwość ilościowej oceny mikrostruktury nerwu wzrokowego w sytuacjach, w których obecnie lekarz nie dysponuje równie precyzyjnym narzędziem diagnostycznym.

PAP: W jaki sposób wyliczany przez Państwa wskaźnik neuropatii może wspierać lekarzy w podejmowaniu decyzji diagnostycznych i terapeutycznych?

Ł.Ł.: Zamiast kilku trudnych do interpretacji parametrów opracowaliśmy jeden wskaźnik wyrażony w procentach – im bliżej 100 proc., tym zdrowszy nerw. Można go porównać do wskaźnika naładowania baterii: pełna bateria oznacza prawidłowo funkcjonujący nerw, a spadający poziom sygnalizuje postępujące uszkodzenie. Taki wynik jest prosty do interpretacji i łatwy do śledzenia w czasie – pozwala ocenić, czy stan nerwu się pogarsza, pozostaje stabilny czy poprawia się w odpowiedzi na leczenie.

Ł.L.: Z punktu widzenia lekarza najważniejsze jest to, że wskaźnik nie byłby jedynie opisem jakościowym, lecz mierzalnym parametrem liczbowym. Można go porównywać między prawym i lewym nerwem wzrokowym, analizować zmiany w kolejnych badaniach tego samego pacjenta, a w przyszłości także odnosić do wartości referencyjnych. W praktyce klinicznej mógłby ułatwić wykrywanie asymetrii, monitorowanie postępu choroby oraz identyfikację pacjentów wymagających pogłębionej diagnostyki lub bardziej intensywnej obserwacji.

PAP: Czy metoda może umożliwić wykrywanie zmian na wcześniejszym etapie rozwoju choroby niż obecnie stosowane techniki?

Ł.Ł.: To może być jej największa zaleta. W wielu chorobach nerwu wzrokowego – takich jak neuropatie niedokrwienne i pourazowe, schorzenia demielinizacyjne, w tym stwardnienie rozsiane, czy stany związane z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym – uszkodzenie rozwija się stopniowo i prowadzi do nieodwracalnej utraty włókien nerwowych. Im wcześniej zostanie wykryte, tym większa szansa na wdrożenie odpowiedniego leczenia i zachowanie sprawności widzenia. Nasza metoda pozwala wychwycić subtelne zmiany w mikrostrukturze nerwu jeszcze zanim staną się widoczne w klasycznym rezonansie magnetycznym lub badaniach okulistycznych.

PAP: Czy nowa metoda może w przyszłości pomóc w podejmowaniu decyzji terapeutycznych, np. dotyczących leczenia operacyjnego lub farmakologicznego?

Ł.L.: Taki jest jeden z najważniejszych kierunków dalszego rozwoju tej technologii. W codziennej praktyce lekarze często podejmują decyzje na podstawie niepełnych danych – muszą rozstrzygnąć, czy wystarczy obserwacja, czy należy przyspieszyć leczenie, zmienić terapię lub zakwalifikować pacjenta do zabiegu. Jeżeli metoda zostanie potwierdzona w kolejnych badaniach klinicznych, może stać się dodatkowym narzędziem wspierającym te decyzje. Pozwoliłaby ocenić, czy doszło już do mikrostrukturalnego uszkodzenia nerwu wzrokowego, czy zmiany pozostają stabilne, czy postępują mimo leczenia, a tym samym dostarczyć lekarzowi bardziej obiektywnych danych do planowania terapii.

PAP: W materiale uczelni wspomniano o dwóch przypadkach klinicznych wykorzystania opracowanej technologii. Na ile wyniki tych analiz potwierdzają potencjał metody i jakie wnioski płyną z tych doświadczeń?

Ł.Ł.: Oba przypadki bardzo dobrze pokazują, jakie możliwości może dać ta technologia.

Pierwszy dotyczył pacjenta z pourazowym uszkodzeniem gałki ocznej. Przed urazem widział prawidłowo, jednak z czasem nerw wzrokowy zaczął zanikać. Klasyczny rezonans magnetyczny długo nie wykazywał istotnych zmian, natomiast nasza metoda jednoznacznie wskazała, że doszło już do uszkodzenia mikrostruktury nerwu. To właśnie z myślą o takich sytuacjach opracowywaliśmy tę technologię.

Drugi przypadek miał szczególny wymiar. Dotyczył dziewczynki z guzem zlokalizowanym w okolicy skrzyżowania wzrokowego. Ponieważ praktycznie nie widziała, rozważano usunięcie guza wraz ze skrzyżowaniem dróg wzrokowych. Analiza wykonana z wykorzystaniem naszego algorytmu wykazała jednak, że przynajmniej część włókien nerwowych zachowała potencjał funkcjonalny. Była to informacja, której nie dostarczyły inne badania.

Na tej podstawie zmieniono strategię leczenia. Chirurdzy usunęli sam guz, oszczędzając drogi wzrokowe, a pacjentkę objęto nowoczesnym leczeniem celowanym. Po kilku latach zaczęła odzyskiwać percepcję światła w jednym oku. Oczywiście pojedyncze przypadki nie stanowią jeszcze dowodu skuteczności metody, ale pokazują, że może ona dostarczać informacji mających realny wpływ na decyzje kliniczne i rokowanie pacjentów.

PAP: Na ile wyniki tych analiz były zaskakujące z punktu widzenia lekarza prowadzącego?

Ł.L.: Najbardziej zaskakujące było to, że w obu przypadkach nie mieliśmy do czynienia z pacjentami niedodiagnozowanymi. Wręcz przeciwnie – przeszli pełną diagnostykę okulistyczną i obrazową, a mimo to pozostawały pytania, na które dostępne metody nie dawały jednoznacznej odpowiedzi.

Nasza technologia nie zastąpiła decyzji lekarzy, ale dostarczyła dodatkowej informacji tam, gdzie wcześniej jej brakowało. Pokazała, że możemy próbować ocenić nie tylko stopień uszkodzenia nerwu wzrokowego, lecz także to, czy zachował on potencjał do utrzymania lub odzyskania funkcji.

PAP: Jak duże znaczenie ma fakt, że rozwiązanie można stosować na standardowych klinicznych skanerach MRI bez konieczności zakupu specjalistycznego sprzętu?

Ł.L.: To jedna z największych zalet tej technologii. Wiele innowacyjnych rozwiązań nie trafia do praktyki klinicznej, ponieważ wymaga kosztownej aparatury. W naszym przypadku wykorzystujemy dane, które można uzyskać podczas badania wykonywanego na standardowych skanerach MRI dostępnych w wielu szpitalach.

Oczywiście do wdrożenia potrzebne będą odpowiednie algorytmy, standaryzacja procedury oraz pełna walidacja kliniczna. Jednak brak konieczności zakupu nowego sprzętu znacząco zwiększa szanse na praktyczne wykorzystanie tej metody.

PAP: Z perspektywy lekarza – jak daleko jesteśmy dziś od sytuacji, w której takie badanie mogłoby stać się elementem standardowej diagnostyki pacjentów z chorobami nerwu wzrokowego?

Ł.L.: Jesteśmy na etapie bardzo obiecujących badań, ale jeszcze przed wdrożeniem do rutynowej praktyki klinicznej. Dysponujemy opatentowaną technologią i pierwszymi wynikami wskazującymi, że może ona dostarczać informacji niedostępnych w obecnie stosowanych badaniach. Teraz potrzebne są badania prowadzone w większych grupach pacjentów oraz przejście pełnej ścieżki regulacyjnej właściwej dla wyrobów medycznych.

Chcemy przy tym podkreślić, że nasza metoda nie ma zastąpić OCT, badania pola widzenia, badań elektrofizjologicznych ani klasycznego rezonansu magnetycznego. Jej rolą jest uzupełnienie obecnej diagnostyki o informacje dotyczące mikrostruktury nerwu wzrokowego – zwłaszcza w sytuacjach, gdy dotychczasowe badania nie pozwalają jednoznacznie odpowiedzieć na pytanie o stopień uszkodzenia lub pomagają podjąć trudną decyzję terapeutyczną.

PAP: Jakie są obecnie największe ograniczenia rozwiązania i jakie etapy rozwoju pozostają jeszcze do przejścia przed wdrożeniem klinicznym?

Ł.Ł.: Jesteśmy na etapie, który w medycynie określa się jako proof of concept – wiemy już, że pomysł działa. Do rutynowego zastosowania w praktyce klinicznej droga jest jednak jeszcze długa.

Ł.L.: Najważniejszym krokiem jest walidacja na dużych, dobrze scharakteryzowanych grupach pacjentów. Nie chodzi wyłącznie o zwiększenie liczby badanych osób, ale o porównanie wyników naszej metody z pełnym zestawem badań stosowanych dziś w diagnostyce chorób nerwu wzrokowego – oceną okulistyczną, tomografią OCT, badaniem pola widzenia, klasycznym rezonansem magnetycznym oraz badaniami elektrofizjologicznymi. Dopiero takie zestawienie pokaże, czy opracowany przez nas wskaźnik wnosi nową, klinicznie użyteczną informację.

Równolegle musimy określić wartości referencyjne dla zdrowej populacji, sprawdzić powtarzalność wyników, czułość i swoistość metody oraz doprowadzić do jej standaryzacji, tak aby dawała porównywalne wyniki na różnych skanerach i w różnych ośrodkach. Ponieważ mówimy o oprogramowaniu medycznym, konieczne będzie także przejście pełnej ścieżki regulacyjnej i uzyskanie certyfikacji.

Ł.Ł.: Nawiązaliśmy współpracę ze Stanford Medicine i planujemy wspólną analizę danych z UK Biobank – jednej z największych biomedycznych baz danych na świecie. Dostęp do niej uzyskaliśmy dzięki protokołowi badawczemu Stanford. Aby zrealizować ten projekt, potrzebny jest jednak wyjazd do USA, na który obecnie poszukujemy finansowania.

To zresztą szerszy problem. Równolegle staramy się o środki na wieloośrodkowe badanie kliniczne w Polsce. Mimo współpracy z jednym z najlepszych ośrodków medycznych na świecie, patentu przyznanego w USA i obiecujących wyników badań, zdobycie finansowania wciąż pozostaje ogromnym wyzwaniem. To pokazuje, jak trudna jest droga od odkrycia naukowego do wdrożenia technologii w praktyce klinicznej.

Nie zwalniamy jednak tempa. Wschodni Ośrodek Transferu Technologii Uniwersytetu w Białymstoku wspiera proces komercjalizacji naszego rozwiązania. Prezentowaliśmy projekt podczas MEDmeetsTECH, przygotowujemy się do udziału w HLTH Europe w Amsterdamie i prowadzimy rozmowy z firmami zainteresowanymi dalszym rozwojem technologii. Wiemy jednak, że komercjalizacja innowacji medycznych jest procesem wymagającym czasu, cierpliwości i konsekwencji.

PAP: Czy zainteresowanie ze strony Stanford Medicine otwiera drogę do wspólnych projektów badawczych lub międzynarodowych badań klinicznych?

Ł.Ł.: Odpowiedź najlepiej pokazują liczby. Do tej pory przygotowaliśmy cztery wspólne wnioski grantowe, z których każdy wymagał setek godzin pracy zespołów po obu stronach Atlantyku. Wcześniej dwa kolejne projekty – składane do Fundacji na rzecz Nauki Polskiej i NCBR – zakończyły się na ostatnim etapie oceny. Najbliżej sukcesu byliśmy w konkursie Marie Skłodowska-Curie Actions Komisji Europejskiej – zabrakło nam zaledwie pół punktu procentowego. Innym razem niemal 200-stronicowy projekt realizowany wspólnie z partnerami z dwóch krajów, w tym z Wydziałem Fizyki Indiana University Indianapolis, odpadł z przyczyn formalnych jeszcze przed oceną merytoryczną.

To pokazuje, że współpraca ze Stanford Medicine nie jest jednorazowym kontaktem, ale realnym partnerstwem naukowym. Obecnie przygotowujemy kolejny wniosek do Narodowego Centrum Nauki, poświęcony badaniom podstawowym nad biofizycznymi mechanizmami stojącymi za zjawiskami wykrywanymi przez nasz algorytm. Równolegle Stanford złożył własny projekt w ramach programu finansowania współpracy międzynarodowej.

Obie strony inwestują swój czas, wiedzę i zasoby, mimo że zdobycie finansowania pozostaje bardzo trudne. Ta historia pokazuje, że naukowo i partnersko jesteśmy w bardzo dobrym miejscu. Mamy zaufanie, wspólny cel i ambitne plany badawcze. Jednak otwarte drzwi to nie to samo co możliwość przejścia przez nie. O tym, czy uda się w pełni wykorzystać potencjał tej współpracy i przełożyć ją na międzynarodowe badania kliniczne, zdecyduje przede wszystkim dostęp do odpowiedniego finansowania.

PAP: Jakie znaczenie dla zespołu i dalszego rozwoju technologii ma uzyskanie patentu przyznanego przez Urząd Patentów i Znaków Towarowych Stanów Zjednoczonych?

Ł.Ł.: Amerykański urząd patentowy należy do najbardziej wymagających na świecie. Przyznanie patentu oznacza, że niezależni eksperci potwierdzili, iż nasze rozwiązanie jest nowe, nieoczywiste i spełnia najwyższe kryteria ochrony własności intelektualnej.

Dla nas ma to kilka wymiarów. Po pierwsze, chroni technologię na największym rynku technologii medycznych. Po drugie, otwiera drogę do licencjonowania i komercjalizacji. Wreszcie, w rozmowach z partnerami i potencjalnymi inwestorami stanowi mocny argument potwierdzający wartość opracowanego rozwiązania.

Oczywiście chcielibyśmy, aby polskie innowacje nie potrzebowały zagranicznego potwierdzenia swojej wartości. Rzeczywistość bywa jednak pragmatyczna – mówi się, że w Europie najlepiej sprzedaje się to, co wcześniej kupiła Ameryka. My niczego jeszcze nie sprzedaliśmy, ale patent – na wszelki wypadek – już mamy.

Rozmawiała Anna Mikołajczyk-Kłębek (PAP)

wl/ bar/