ScURA (Saccharomyces cerevisiae URA1) to gen pochodzący z drożdży piekarniczych (Saccharomyces cerevisiae), który koduje enzym dihydroorotynianową dehydrogenazę (DHODH). Nowe badania pokazują, że wprowadzenie tego genu do komórek ssaków może naprawiać defekty mitochondrialne, umożliwiając produkcję DNA i wzrost komórek nawet przy braku prawidłowego oddychania mitochondrialnego.

Wytwarzanie nukleotydów, podstawowych składników DNA i RNA, jest niezbędne do wzrostu i podziału komórek. W większości komórek zwierzęcych proces ten jest ściśle zależny od prawidłowego funkcjonowania mitochondriów, organelli odpowiedzialnych za oddychanie i produkcję energii. W przypadku chorób mitochondrialnych i kilku rodzajów nowotworów oddychanie mitochondrialne zawodzi i z tego powodu komórki tracą zdolność do prawidłowego namnażania się.

Międzynarodowy zespół kierowany przez José Antonio Enríqueza z Centro Nacional de Ciencias Cardiovasculares Carlos III (CNIC) oraz hiszpańskiej sieci badań nad zdrowym starzeniem się (CIBERFES) eksperymentalnie oddzielił syntezę nukleotydów od aktywności mitochondrialnej, wykorzystując gen ScURA pochodzący z drożdży, który pozwala poszerzyć badania metabolizmu komórkowego.

Badanie, w którym uczestniczyli również naukowcy z Uniwersytetu w Kolonii (Niemcy), Uniwersytetu w Valladolid (UVa) oraz Instytutu Biologii i Genetyki Molekularnej CSIC–UVa, rzuca nowe światło na rolę mitochondriów w rzadkich chorobach i nowotworach.

W przypadku organizmów złożonych, na przykład ludzi, oddychanie pozwala uzyskać energię niezbędną do życia, a mitochondria w naszych komórkach wykorzystują tlen do podtrzymywania niezbędnych procesów komórkowych. Z kolei niektóre organizmy – takie jak drożdże Saccharomyces cerevisiae – potrafią przetrwać bez tlenu i wyewoluowały alternatywne szlaki metaboliczne, aby wytwarzać nukleotydy niezbędne do syntezy RNA i DNA.

Opierając się na tej obserwacji, zespół zidentyfikował enzym drożdży, który może podtrzymywać syntezę nukleotydów niezależnie od oddychania mitochondrialnego. Zamiast tlenu enzym ten wykorzystuje fumaran, metabolit pochodzący z substancji odżywczych.

Naukowcy wyodrębnili gen kodujący ten enzym, zwany ScURA, z drożdży i wprowadzili go do komórek ludzkich.

W przeciwieństwie do komórek pochodzących od zdrowych osób, wykorzystane w badaniu komórki pochodzące od pacjentów z defektami nie mogą się namnażać w standardowych warunkach laboratoryjnych, ponieważ wymagają dodatkowej suplementacji substancjami odżywczymi i prekursorami DNA.

Kiedy naukowcy z CNIC wprowadzili ScURA do tych chorych komórek, stały się one zdolne do wzrostu w normalnych warunkach, tak jak komórki pochodzące od zdrowych osób. Jak wyjaśniają autorzy, dzięki pochodzącemu od drożdży genowi komórki nauczyły się budować DNA w nowy sposób.

Ludzkie komórki z ekspresją ScURA kontynuowały produkcję DNA i RNA nawet gdy mitochondrialny łańcuch oddechowy był zablokowany. W przeciwieństwie do ludzkiego odpowiednika enzymu, który jest fizycznie połączony z mitochondriami, drożdżowa wersja działa w wypełniającym komórkę płynnym cytozolu i wykorzystuje alternatywny szlak metaboliczny.

Zespół odkrył również, że ScURA pomaga komórkom efektywniej wykorzystywać składniki odżywcze bez zakłócania innych istotnych funkcji komórkowych – to ważny pierwszy krok w kierunku ambitniejszego celu, jakim jest poprawa jakości życia osób z zaburzeniami mitochondrialnymi.

„Mitochondria nie tylko wytwarzają energię, ale także kształtują fundamentalne procesy, takie jak synteza DNA – wskazał główny autor, José Antonio Enríquez, kierownik grupy CNIC GENOXPHOS. - Nasza praca pokazuje, że jeśli zapewnimy komórce alternatywną drogę wytwarzania nukleotydów, możemy podtrzymać proliferację komórek nawet w przypadku niewydolności oddychania mitochondrialnego”.

Wprowadzenie ScURA przywraca namnażanie się komórek w różnych modelach eksperymentalnych chorób mitochondrialnych, w tym tych spowodowanych poważnymi mutacjami w niezbędnych kompleksach łańcucha oddechowego. Jak twierdzi pierwszy autor Andrea Curtabbi (CNIC), „to narzędzie pozwala nam po raz pierwszy wyraźnie oddzielić bezpośredni wpływ dysfunkcji mitochondriów na syntezę nukleotydów od innych wtórnych zmian metabolicznych”.

Badanie pokazuje również, że ten obcy enzym zwiększa efektywność wykorzystania składników odżywczych bez wpływu na inne niezbędne funkcje komórkowe, co czyni ScURA niezwykle cennym narzędziem eksperymentalnym. Autorzy podkreślają ponadto jego potencjał w wyjaśnianiu wpływu mitochondriów na rzadkie choroby i nowotwory.

Jak podsumował Enríquez, wiedza o tym, które procesy metaboliczne stają się ograniczeniem, gdy zawodzi oddychanie mitochondrialne, ma kluczowe znaczenie dla opracowania precyzyjnych strategii terapeutycznych.

W przyszłości zespół planuje rozszerzyć swoje badania na inne modele chorób i zoptymalizować nowe podejście w badaniach przedklinicznych.

Paweł Wernicki (PAP)

pmw/ agt/