W codziennym języku o genach mówi się często tak, jakby były przepisami na białka. To prawda, ale tylko częściowo. Żeby z przepisu powstało działające białko, komórka musi najpierw zmontować wiadomość zapisaną w genach: wycina fragmenty niepotrzebne, a skleja te właściwe w jedną całość. Ten montaż nazywa się składaniem RNA (ang. splicing), a wykonuje to duży zespół cząsteczek zwany spliceosomem. W jego środku pracują nie tylko białka, ale też krótkie odcinki RNA, które działają trochę jak narzędzia ustawiające właściwe miejsca cięcia i łączenia.

Barwnikowe zwyrodnienie siatkówki (retinitis pigmentosa) to choroba genetyczna prowadząca do stopniowej utraty widzenia, zwykle zaczynającej się od kłopotów w ciemności i zawężania pola widzenia. Na świecie dotyczy około 2 milionów osób. Mimo rozwoju badań DNA, nawet po nowoczesnym sekwencjonowaniu u dużej części pacjentów wciąż nie udaje się wskazać konkretnej przyczyny genetycznej tego schorzenia, co utrudnia rokowania, planowanie rodziny i udział w badaniach klinicznych.

Międzynarodowy zespół naukowców, w tym okulistów z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, postawił sobie dość przewrotne pytanie: a co, jeśli część przyczyn ukrywa się nie w typowych genach kodujących białka, lecz w genach dla małych RNA budujących spliceosom? W ostatnich latach opisano, że pewne zmiany w genie RNU4-2 wiążą się z zaburzeniami rozwoju układu nerwowego. Autorzy tej pracy sprawdzili więc, czy inne, specyficzne warianty w RNU4-2 oraz w pokrewnych genach RNA U6 mogą prowadzić do innych problemów, w szczególności do degeneracji siatkówki.

Jak wynika z artykułu w czasopiśmie naukowym Nature Genetics badacze znaleźli powtarzające się zmiany w DNA, które pasowały do dziedziczenia dominującego, czyli takiego, w którym do wywołania choroby wystarczy uszkodzenie jednej z dwóch kopii genu pochodzących od każdego z rodziców. Zmiany dotyczyły genu RNU4-2 oraz czterech bardzo podobnych genów związanych z RNA U6: RNU6-1, RNU6-2, RNU6-8 i RNU6-9. Łącznie wykryto je u 153 osób z 67 rodzin, u których występowała niesyndromiczna postać barwnikowego zwyrodnienia siatkówki, czyli choroba ograniczona była do oczu, bez innych objawów. Część tych zmian była dziedziczona, a część pojawiła się jako mutacje de novo, czyli nowe u dziecka, mimo braku choroby u rodziców.

Ważne jest też to, że te zmiany nie pojawiały się dowolnym miejscu. Trafiały w bardzo konkretny odcinek cząsteczki, w którym RNA U4 i U6 łączą się ze sobą i tworzą element potrzebny do złożenia mechanizmu odpowiedzialnego za poprawne składanie RNA. Badacze pokazali, że to właśnie ten fragment styka się z białkami, o których wcześniej wiadomo było, że ich uszkodzenie może prowadzić do dominującej postaci barwnikowego zwyrodnienia siatkówki (np. PRPF31 i PRPF3). Mówiąc prościej: choroba dotyczy tego samego procesu w komórce, tylko że tym razem problem zaczyna się w RNA, a nie w białku.

Na podstawie analiz tysięcy przypadków autorzy szacują, że szkodliwe warianty w genach RNU4-2 i RNA U6 mogą wyjaśniać około 1,4 proc. przypadków barwnikowego zwyrodnienia siatkówki, które wcześniej pozostawały bez rozpoznania genetycznego.

Badacze sprawdzili też, czy w komórkach krwi pacjentów widać dużo błędów w składaniu RNA, czyli w sklejaniu informacji z genów w poprawną wiadomość. Nie znaleźli jednak wielkich zaburzeń - różnice były rzadkie i małe. Inne testy pokazały natomiast, że problem może polegać na lekkim spowolnieniu działania tego mechanizmu komórkowego już na wczesnym etapie, kiedy łączą się jej ważne elementy U4 i U6. Taki subtelny kłopot może najbardziej szkodzić siatkówce, bo to tkanka, która szczególnie intensywnie potrzebuje sprawnego składania RNA.

Jeśli część przyczyn leży w genach tych małych fragmentów RNA, to standardowe testy genetyczne, nastawione głównie na geny kodujące białka, mogą ich po prostu nie obejmować albo traktować jako mniej istotne. Włączenie tych regionów do paneli diagnostycznych może zwiększyć liczbę osób, które wreszcie dostaną konkretną odpowiedź na pytania: dlaczego chorują, jakie jest ryzyko dla ich dzieci i rodzeństwa, czy w rodzinie choroba może omijać pokolenia?

W terapii wielu chorób genetycznych rozważa się dołożenie do DNA prawidłowej kopii genu. Tutaj autorzy zwracają uwagę, że jeśli choroba ma charakter dominujący, czyli do jej wystąpienia może wystarczyć jedna zmieniona kopia genu, samo dokładanie prawidłowej kopii może nie wystarczyć. W takiej sytuacji bardziej pasują strategie naprawiania lub wyciszania konkretnej wadliwej wersji, na przykład metodami ukierunkowanymi na RNA. Dla pacjentów oznacza to, że precyzyjna diagnoza jest wskazówką, jakiego typu leczenie w ogóle jest sens rozważać.

Praca naukowców pokazuje, że przyczyną części chorób okazują się zmiany w DNA w genach, które nie kodują białek, lecz wytwarzają małe cząsteczki RNA ważne dla składania informacji w komórce. Są one kluczowe dla działania komórki. To poszerza mapę miejsc w genomie, które warto traktować poważnie, zwłaszcza gdy szerokie badania DNA nie przynoszą diagnozy problemów ze zdrowiem. (PAP)

kmp/ agt/