Radioterapia jest jedną z trzech (obok chemioterapii i chirurgii) metod walki z nowotworami. Jej minusem jest jednak to, że użyte w trakcie terapii promieniowanie jonizujące niszczy nie tylko komórki nowotworowe, ale i zdrową tkankę.

Jeszcze 50 lat temu radioterapia u pacjentki, która chorowała na nowotwór macicy, polegała na umieszczeniu izotopu promieniotwórczego w drogach rodnych i pozostawieniu chorej na miesiąc w izolatce. Oprócz wyniszczającego działania na inne narządy, sama izolacja miała skrajnie negatywny wpływ na dobrostan człowieka.

Szybki rozwój nowych technologii przełożył się jednak na wiele innowacyjnych rozwiązań w tej dziedzinie. Stale poprawia się jakość aparatury, dzięki której lekarze łatwiej lokalizują guzy nowotworowe i potrafią precyzyjnie skierować na nie wiązki promieniowania. Precyzja leczenia jest możliwa również dzięki ruchomym łóżkom i lepszej jakości obrazowania.

Dziś używa się znacznie bezpieczniejszych i bardziej precyzyjnych akceleratorów, a nie źródeł opartych o bomby kobaltowe, które dominowały w polskim lecznictwie jeszcze w latach 90. ubiegłego wieku. Używa się też dużo niższych dawek promieniowania. W tym celu stosuje się radioterapię frakcyjną, co oznacza, że dawkę dzieli się na mniejsze frakcje.

Pomimo udoskonaleń, które pozwoliły zredukować największe skutki uboczne, do dziś nie udało się ich wyeliminować.

"Żeby zwiększyć ochronę przed promieniowaniem radiologicznym, obniża się dawki, ale wraz z obniżeniem dawki pojawia się problem ze skutecznością. Innym podstawowym problemem radioterapii na poziomie komórkowym jest tzw. hipoksja czyli niedotlenienie guzów nowotworowych. A ten tlen jest bardzo potrzebny, bo utrwala radiouszkodzenia DNA. Okazuje się też, że promieniowanie jonizujące nawet do trzech razy szybciej niszczy komórki zdrowe niż nowotworowe – właśnie ze względu na to niedotlenienie" – tłumaczy dr Magdalena Zdrowowicz-Żamojć.

Jej zespół badawczy skoncentrował się na szukaniu rozwiązań od strony molekularnej i biochemicznej, by ulepszyć radioterapię i uwolnić jej potencjał.

"Uważamy, że radioterapia może być bardziej bezpieczna i skuteczna. Szukamy radiosensybilatorów, które uwrażliwią komórki nowotworowe na działanie promieniowania jonizującego. W związku z zastosowaniem tych związków, możliwe by było obniżenie dawki promieniowania do takiej wartości, która byłaby dużo bezpieczniejsza dla pacjenta i bardziej skuteczna. Może nawet udałoby się przezwyciężyć zjawisko radiooporności niektórych guzów nowotworowych" – uważa Zdrowowicz Żamojć.

Wzorem do podjęcia pracy były badania prowadzone z wykorzystaniem 5-bromo-2'-deoksyurydyny (BrdU), której właściwości radiouczulające bada się od wielu lat.

"Rozglądaliśmy się za nowymi związkami, które mogłyby działać na takiej samej zasadzie, jak bromodeoksyurydyna. Najpierw zbadaliśmy mechanizm tego działania i wiemy, że to jest kwestia przyłączenia elektronu – wiemy, jakie wiązania pękają przy przyłączaniu elektronu. W związku z tym projektujemy analogi, które będą się zachowywały tak samo na poziomie molekularnym. To zupełnie nowe związki – przez nas zaprojektowane i od podstaw badane" – tłumaczy Zdrowowicz-Żamojć.

Jednocześnie badaczka przyznaje, że zastosowanie radiosensybilatorów w praktyce klinicznej jest bardzo trudne. Jedną z największych trudności jest znalezienie sposobu na zamknięcie leku w tzw. nośniku, który pomoże dostarczyć go w wybrane miejsce.

"Jest wiele kwestii ograniczających. Badania kliniczne są trudne i długo trwają. Po drodze pojawiają się też inne przeszkody i pytania, np. jak spowodować, żeby te związki dotarły selektywnie do guza (czyli terapia celowana). Związki te ulegają szybkiemu metabolizmowi w wątrobie, więc być może trzeba zastosować odpowiednie strategie dostarczania leku, wykorzystując różne cechy komórek nowotworowych. Planujemy badania w tym zakresie" – opisuje badaczka.

I dodaje: "Często porównuję zastosowanie naszych radiouczulaczy do konia trojańskiego – czyli wprowadzamy związek, który jest teoretycznie obojętny, nie jest cytotoksyczny, ulega podstępnie wbudowaniu do DNA. Natomiast po zadziałaniu promieniowaniem jonizującym spowoduje szereg uszkodzeń DNA, prowadzących do śmierci komórek nowotworowych. Związki, które projektujemy i badamy, to modyfikowane nukleozydy - analogi naturalnych składników budulcowych DNA. Celem radioterapii jest właśnie cząsteczka DNA. Komórka składa się z wielu składników, natomiast to DNA jest centrum dowodzenia i zniszczenie tej biomolekuły spowoduje zniszczenie i śmierć komórki. Czyli celem jest wywołanie jak największej liczby uszkodzeń DNA, które w konsekwencji do tego doprowadzą".

Związki chemiczne projektowane są komputerowo. Zespół naukowców składa się z chemików-teoretyków oraz z eksperymentatorów.

"Mamy różne modele, które pomagają nam stwierdzić, że dany związek posiada pewne cechy, które czynią go obiecującym potencjalnym radiouczulaczem. Jeśli dany związek przejdzie testy komputerowe, przystępujemy do syntezy i badań eksperymentalnych zarówno na poziomie molekularnym jak i komórkowym. Wszystkie te badania prowadzi nasz interdyscyplinarny zespół badawczy" – precyzuje Zdrowowicz-Żamojć.

Związki chemiczne są testowane z wykorzystaniem hodowli komórkowych. Naukowcy sprawdzają ich mechanizm działania – ustalają, w jaki sposób związki te powodują śmierć komórek pod wpływem promieniowania. Autorskim pomysłem Magdaleny Zdrowowicz Żamojć było znalezienie związku, który oprócz uszkodzeń DNA będzie także blokował mechanizm naprawy uszkodzonego DNA.

"Komórki nowotworowe są bardzo sprytne. Mają świetne i nadaktywne mechanizmy naprawcze, które niwelują radiouszkodzenia, powstałe na skutek zastosowania promieniowania jonizującego. Robią to dużo lepiej niż komórki zdrowe" – wyjaśnia badaczka.

Kilka rozwiązań i zastosowań proponowanych przez zespół, w którym pracuje badaczka zyskało już ochronę patentową.

"Staramy się też pozyskać środki na stworzenie i kompleksowe wyposażenie wyspecjalizowanego laboratorium umożliwiającego przetestowanie badanych związków na zwierzętach" – zapowiada Zdrowowicz-Żamojć.

Dr Magdalena Zdrowowicz-Żamojć jest laureatką konkursu L'Oréal-UNESCO Dla Kobiet i Nauki 2023.

Nauka w Polsce, Urszula Kaczorowska

uka/ zan/