Terapia genowa w żelu dla "dzieci motyli"

Choroby z grupy Epidermolysis bullosa są niezwykle rzadkie - występują mniej więcej u 2 osób na 100 000. Z powodu różnych mutacji nie są aktywne geny dla białek zapewniających skórze i wyściółce narządów wewnętrznych odpowiednią wytrzymałość. Już od urodzenia skóra chorych jest niezwykle delikatna - pod wpływem nawet niewielkiego urazu powstają pęcherze i bardzo trudno gojące się rany. Pęcherze pojawiają się zwłaszcza na łokciach, kolanach i w przełyku, dochodzi do uporczywych infekcji skóry, powstają blizny, pojawia się rak skóry. O dzieciach z tą chorobą mówi się "dzieci motyle" - ich skóra jest niemal tak wrażliwa, jak skrzydełka motyli, z których złuszcza drobniutkie łuski najlżejszy dotyk. Chorzy zwykle umierają jako młodzi dorośli.

Eksperymentalne metody leczenia obejmują przeszczepy skóry lub komórek macierzystych dostarczających białka, którego brakuje w danej postaci EB (chorobę mogą spowodować różne mutacje). Znany jest włoski przypadek z roku 2017: chłopcu, który stracił większość skóry uratowały życie wyhodowane w laboratorium arkusze komórek macierzystych. Jednak ta droga metoda jest niedostępna w większości krajów.

Opracowano kilka eksperymentalnych terapii genowych dla tej choroby, jednak najprostszą w stosowaniu jest użycie żelu zawierającego wirusa opryszczki, który wprowadza do komórek skóry odpowiedni gen. Taki żel rozprowadzany jest po skórze jak maść.

Małe badanie kliniczne dotyczyło pacjentów z recesywną dystroficzną EB (RDEB), którym brakowało białka skóry zwanego kolagenem VII. Zespół kierowany przez dermatologa ze Stanford University School of Medicine, Petera Marinkovicha opracował żel zawierający wirusa najlepiej znanego z wywoływania opryszczki. Został zmodyfikowany tak, aby zawierał gen kolagenu VII i nie mógł się replikować.

Jedną z zalet wirusa opryszczki jest to, że jego genom jest wystarczająco pojemny dla dużego genu kolagenu VII. Ponadto wirus ten wyewoluował, aby uniknąć wywołania skutecznej odpowiedzi ze strony układu odpornościowego człowieka – właśnie dlatego większość infekcji wirusem opryszczki nigdy nie ustępuje. Oznacza to, że w przeciwieństwie do większości wirusowych terapii genowych, pacjenci mogą otrzymywać wiele terapii wykorzystujących wirusa opryszczki.

Marinkovich i współpracownicy po raz pierwszy wykazali, że leczenie żelem pobudziło produkcję kolagenu VII w skórze pacjentów z RDEB i myszy z tą samą mutacją. W 2018 r. rozpoczęli badanie kliniczne finansowane przez firmę Krystal Biotech Inc. Na rany dziewięciu pacjentów, w tym trojga dzieci, naniesiono krople żelu, który następnie rozprowadzano bandażem. Pacjenci byli leczeni co 1 do 3 dni przez 25 dni.

We wszystkich przypadkach z wyjątkiem jednego, rany zagoiły się w ciągu 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Rana stopy jednego pacjenta w wieku 5 lat wymagała dwóch cykli leczenia, ale ostatecznie zagoiła się po 8 miesiącach. Dla porównania, rany leczone żelem placebo czasami goiły się, ale potem ponownie otwierały. Nie każda rana leczona nowym żelem w pełni się zagoiła, ale „wyniki są całkiem dobre” - wskazał Marinkovich.

Wektor wirusowy nie wnika głęboko w nienaruszoną skórę, więc nie może całkowicie zapobiec powstawaniu pęcherzy. A ponieważ kolagen VII ulega degradacji – a leczone komórki skóry w końcu złuszczają się – żel musi zostać ponownie nałożony. Mimo to, jak zaznaczył Marinkovich, terapia znacznie poprawia jakość życia pacjentów. Jego zespół planuje teraz przetestowanie żelu na innych typowych ranach u pacjentów z RDEB, w rogówce, przełyku i okolicy odbytu. Inni specjaliści sugerują, że stosowanie żelu z wirusami na małe rany można by łączyć z przeszczepami skóry bądź komórek macierzystych w przypadku większych zmian chorobowych.

Firma Krystal Biotech planuje w tym roku uzyskać zgodę organu regulacyjnego, testuje również dwie podobne terapie genowe: żel dla pacjentów z rybią łuską, chorobą, która powoduje suchość, łuszczenie skóry i zastrzyk dla zdrowych, starzejących się osób, aby sprawdzić, czy dostarczenie genu kolagenu może wygładzić zmarszczki. (PAP)

Autor: Paweł Wernicki

pmw/ ekr/