Przez ponad dwie dekady po opublikowaniu pierwszej wersji sekwencji ludzkiego genomu nauka nauczyła się świetnie rozpoznawać geny i wiele przełączników sterujących ich aktywnością. Coraz wyraźniej widać jednak, że sama kolejność „liter”, czyli nukleotydów (A, T, C i G) składających się na sekwencję DNA nie wystarcza, by zrozumieć działanie komórki. Istotne jest także to, jak DNA jest zapakowane w chromatynę (czyli nawinięte na białka) i jak całe chromosomy są ułożone w jądrze komórkowym. To ułożenie nie jest stałe: różni się między typami komórek, zmienia się w czasie i może być inne nawet w dwóch pozornie podobnych komórkach. Autorzy pracy w Nature nazywają to nukleomem 4D, rozumiejąc przez to trójwymiarową organizację genomu (3D) obserwowaną w różnych stanach i w czasie (czwarty wymiar).

Naukowcy z Politechniki Warszawskiej i Uniwersytetu Warszawskiego wraz ze współpracownikami z wielu krajów postawili sobie praktyczny cel: zbudować możliwie kompletny, liczbowy opis tego, jak genom jest zorganizowany w przestrzeni i jak ta organizacja łączy się z jego funkcją, czyli m.in. z włączaniem genów i kopiowaniem DNA przed podziałem komórki.

Badacze skupili się na dwóch często używanych w laboratoriach typach ludzkich komórek: embrionalnych komórkach macierzystych H1 oraz unieśmiertelnionych fibroblastach HFFc6. Następnie wytworzyli i zintegrowali wiele różnych zestawów danych. Każda metoda widzi genom z innej strony. Jedne techniki lepiej wykrywają pętle chromatyny, czyli kontakty między dwoma fragmentami genomu (często odległymi w sekwencji), inne pokazują, jak daleko dane regiony leżą od punktów orientacyjnych w jądrze, takich jak otoczka jądrowa czy tzw. speckles (obszary bogate w czynniki związane z przepisywaniem genów na RNA).

Najważniejszy efekt tej pracy to połączenie wielu perspektyw w jeden spójny opis. Autorzy zbudowali obszerne katalogi interakcji DNA, sięgające ponad 140 tysięcy pętli na typ komórki, uporządkowali i opisali różne typy domen chromosomowych oraz ich pozycje w jądrze, a także przygotowali modele 3D całego środowiska jądrowego, w tym dla wszystkich genów i ich dalekozasięgowych kontaktów z elementami regulacyjnymi. Równolegle wykonali szerokie porównania metod, pokazując, jakie są mocne strony poszczególnych technik i jak dobierać je do pytań badawczych. To ważne, bo w praktyce dwie metody mogą dawać pozornie różne wyniki nie dlatego, że biologia jest inna, tylko dlatego, że patrzymy na nią innym narzędziem pomiarowym.

Wyniki uporządkowane w modele przestrzenne pozwoliły autorom pokazać związki między sposobem zwijania chromosomów, organizacją jądra, tworzeniem pętli chromatynowych, aktywnością genów oraz czasem replikacji DNA (czyli tym, kiedy dany fragment jest kopiowany). Nie chodzi tylko o mapę połączeń, ale przede wszystkim o opis tego, jak geometria w jądrze współgra z tym, co komórka robi z informacją genetyczną. Na końcu pracy badacze demonstrują też wykorzystanie metod obliczeniowych, w tym uczenia maszynowego, do przewidywania zwijania genomu na podstawie samej sekwencji DNA, co ma szczególne znaczenie przy interpretacji wariantów genetycznych powiązanych z chorobami.

Znaczenie tej pracy nie sprowadza się do jednego odkrycia. Jej siła leży w stworzeniu wspólnego języka i wspólnej infrastruktury danych - sposobu, by porównywać wyniki z różnych metod, budować z nich modele i sprawdzać, które wnioski są wiarygodne. W dłuższej perspektywie takie podejście może pomóc odpowiedzieć, dlaczego drobna zmiana w DNA, nawet daleko od genu, potrafi zmienić jego działanie i zwiększyć ryzyko choroby. Jeśli umiemy wiarygodnie przewidywać, jak wariant genetyczny może przestawić architekturę genomu w jądrze, łatwiej przełożyć genetykę na lepszą diagnostykę, sensowniejsze modele chorób i bardziej precyzyjne strategie leczenia. (PAP)

kmp/ agt/