O tej stosunkowo młodej dziedzinie nauki i szansach, jakie tworzy nie tylko dla pacjentów, ale także badań podstawowych czy ochrony środowiska, opowiada PAP dr hab. n. med. Tomasz K. Wojdacz, profesor nadzwyczajny Uniwersytetu w Aarhus w Danii i kierowniki Samodzielnej Pracowni Epigenetyki Klinicznej Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie.

PAP: Panie Profesorze, czym epigenetyka różni się od genetyki?

Tomasz K. Wojdacz: Epigenetyka to podstawa rozwoju i różnicowania komórkowego. To jej mechanizmy sprawiają, że pojedyncze komórki zaczynają tworzyć działający organizm. Wytłumaczę to tak: wiemy, że każda komórka ciała ma dokładnie to samo DNA. A jednak serce to serce, mięsień to mięsień. Mamy w ciele ponad 200 różnych tkanek, które wyglądają zupełnie inaczej niż pozostałe.

Jak to się więc dzieje, że ta sama „książka” - czyli DNA - jest czytana na setki różnych sposobów? Epigenetyka to właśnie takie czytanie. To mechanizmy, które regulują czytanie DNA w specyficzny dla danej komórki sposób. Te mechanizmy uruchamiają pewne geny, wyciszają inne - i to wszystko razem powoduje, że komórka robi to, co ma robić w danym miejscu i danym momencie.

Czyli epigenetyka to coś, co włącza i wyłącza geny po to, aby odpowiednio wyspecjalizować każdą komórkę ciała.

PAP: A genetyka?

TKW: Genetyka reguluje jedynie to, czy gen jest, czy go nie ma. Mutacje genetyczne owszem, zmieniają geny, albo nawet całkowicie je „psują” - ale nie powodują, że te geny znikają. Zmutowany gen jest nieprawidłowy, ale istnieje i funkcjonuje. Jego wyłączenie jest możliwe dopiero, gdy się go wyciszy; tak, żeby w ogóle nie zachodziła jego transkrypcja (przepisywanie informacji zawartej w DNA na RNA - przyp. PAP). Mutacja też może zepsuć i wyciszyć, ale dzieje się to niezmiernie rzadko.

Natomiast epigenetycznie dość łatwo jest wyciszyć gen, a co ważniejsze zmiany tego typu są odwracalne, co daje nam możliwość „leczenia” i naprawiania genów. W przypadku mutacji nie jest to możliwe.

PAP: A w jaki sposób czynniki środowiskowe mogą tak silnie oddziaływać na geny?

TKW: Poprzez mechanizmy epigenetyczne. Jest ich kilka, ale najważniejszym i podstawowym jest z pewnością metylacja DNA. Poza tym są jeszcze np. modyfikacje białek histonowych.

Mechanizmy te zmieniają ekspresję genów. I po to, aby komórki mogły się różnicować do pełnienia wielu różnych funkcji, i w odpowiedzi na warunki środowiska.

Bo mechanizmy epigenetyczne to także forma, poprzez którą środowisko wpływa na organizm. To jest dostosowywanie się do środowiska, reagowania na nie. To ona zapewnia plastyczność naszemu organizmowi.

Każda zdrowa komórka ciała ma swój normalny, ustalony wzór metylacji. Dzięki niemu działa. Ale środowisko może ten wzór zaburzać.

PAP: Czyli mechanizmy epigenetyczne umożliwiają dostosowanie się do środowiska, w których organizm się znajduje?

TKW: Tak, bardzo upraszczając oczywiście. Dzięki tym mechanizmom ekspresja konkretnych genów może się dostosowywać do konkretnych warunków środowiska. Metylacja i inne mechanizmy epigenetyczne są po to, aby geny, które są niepotrzebne w danej komórce (albo w danej chwili), wyciszyć.

I proszę zauważyć, że choć mówimy o genach, to nie dzieje się to dzięki genetyce - bo geny się nie zmieniają. Tylko właśnie dzięki epigenetyce.

PAP: Czyli to, o czym cały czas się mówi: że np. niezdrowa dieta, siedzący tryb życia, ekspozycja na zanieczyszczone powietrze czy dym papierosowy niszczą nam zdrowie, dzieje się właśnie poprzez epigenetykę?

TKW: W bardzo dużej mierze; bo niby jak inaczej? Wszystkie te czynniki powodują zaburzenie normalnych procesów w organizmie, przez co ostatecznie wpływają na epigenetyczne mechanizmy w komórkach i zmieniają działanie poszczególnych genów. Stąd biorą się choroby. Nie ma innego wytłumaczenia. To jest ewidentne i oczywiste.

PAP: Wielu z nas kojarzy się, że różne choroby, przede wszystkim nowotwory, rozwijają się, ponieważ doszło do jakichś mutacji w genie. To nieprawda?

TKW: Tylko do 5-10 proc. przypadków raka piersi możemy wytłumaczyć dziedzicznymi zmianami genetycznymi. W ostatnich latach, kiedy na szeroką skalę zaczęto sekwencjonować geny i całe genomy, znaleźliśmy niewiele mutacji, które bezpośrednio mogłyby odpowiadać za powstanie nowotworu - wbrew temu, czego wszyscy naukowcy się spodziewali. Co więcej: np. w cukrzycy czy chorobach psychiatrycznych mutacji nie ma w ogóle.

Nauka nie znalazła więc dowodów pozwalających powiązać większość chorób ze zmianami w DNA jakichś genów. A ponieważ obecnie jesteśmy na takim etapie, że drastycznie wzrasta liczba zsekwencjonowanych nowotworów różnych typów, to nie wydaje się, żebyśmy byli w stanie znaleźć jeszcze jakieś nowe mutacje patogenne.

Jednym słowem genetyka staje się dla nas coraz jaśniejsza, a wszelkie niuanse tkwią w epigenetyce. I dlatego teraz związana z tym nauka tak prężnie się rozwija.

W zasadzie w każdej chorobie znajdujemy obecnie jakiś komponent epigenetyczny: nowotworach, cukrzycy, otyłości, chorobie Parkinsona, chorobie Alzheimera, itd.

PAP: Czy da się leczyć takie zaburzenia w genach i spowodowane przez niech choroby?

TKW: Nie wyobrażam sobie, żebyśmy w najbliższej przyszłości nauczyli się zmieniać DNA genów chorych ludzi, choć w laboratorium umiemy naprawiać mutacje. To nie takie proste. Za to możemy naprawiać zmiany epigenetyczne.

PAP: A czy naukowcy potrafią już dopasować poszczególne czynniki środowiskowe do zmian metylacji w genach i do konkretnych chorób?

TKW: Coraz częściej potrafimy to robić. Jest tak np. jeśli chodzi o palenie papierosów. Istnieje nawet test, który potrafi przewidzieć, czy dana osoba pali lub nawet paliła w przeszłości. Istnieje bowiem jedno miejsce w genomie, w komórkach krwi, które pod wpływem palenia zmiana swoją metylację. I póki co wydaje się, że tylko ten jeden czynnik, czyli palenie papierosów, może zmieniać to konkretne miejsce. Taki test mógłby znaleźć zastosowanie np. w opiece nad pacjentami kardiologicznymi. Chorzy bowiem często nas okłamują, że nie palili, co utrudnia proces terapeutyczny.

PAP: Pan w swoich badaniach zajmuje się m.in. biomarkerami epigenetycznymi? Czym one są?

TKW: Każdy nowotwór ma specyficzny zestaw zmian epigenetycznych. Np. nowotwory piersi, oprócz mutacji, niosą też konkretne zmiany metylacji. Kiedy taki nowotwór rośnie, a potem przerzutuje, jego DNA krąży w naszym krwiobiegu.

I teraz rozważmy taką sytuację: wiemy, że dana osoba znajduje się w grupie ryzyka, bo np. pali papierosy. Pobieramy od niej próbkę krwi i wykonujemy test bazujący na markerach epigenetycznych. I jeśli tylko w jej organizmie zaczął rozwijać się nowotwór, to jego DNA na pewno będzie w tej próbce. Nawet, jeśli guz będzie jeszcze tak mały, że innymi metodami nie da się go wykryć.

Taki test wykrywa specyficzne dla konkretnego nowotworu zmiany metylacji. To są właśnie biomarkery.

Co ciekawe, można tworzyć testy, które są ukierunkowane na wiele różnych typów nowotworów jednocześnie; na wiele różnych biomarkerów.

I kiedy taki biomarker, czyli konkretna zmiana w metylacji, zostaje wykryta przez test, to nawet jeśli nie dowiemy się od razu, jaki konkretnie nowotwór rozwija się u pacjenta, mamy pewność, że jakiś się rozwija i że trzeba szybko wdrożyć poszerzoną diagnostykę, już taką konwencjonalną. Dzięki temu na bardzo wczesnym etapie choroby wykrywamy, co dolega pacjentowi. A wiadomo, że nowotwór wykryty wcześnie, to nowotwór wyleczalny.

PAP: Czy takie uniwersalne testy są już stosowane w praktyce?

TKW: Istnieje test amerykańskiej firmy Grail, choć jest on jeszcze w fazie badań klinicznych. Moim zdaniem jest on największym obecnie osiągnięciem epigenetycznym. Wykrywa ponad 10 różnych typów nowotworów na podstawie zmienionych wzorców metylacji w DNA krążącym swobodnie we krwi. Każdy osoba będzie mogła sobie taki test wykonać z pojedynczej próbki krwi.

To pierwsze i jedyne takie rozwiązanie w dziejach. Potencjalnie może zrewolucjonizować współczesną onkologię. Bo największy problem z nowotworami jest taki, że jeśli wykrywamy guza wcześnie - umiemy leczyć go skutecznie; jeśli późno, gdy dał już przerzuty - szanse na wyleczenie są małe.

Potencjalnie taki test mógłby rozwiązać większość problemów onkologii. Właśnie przez to, że wykrywa chorobę nowotworową na bardzo wczesnym etapie, dzięki czemu możemy wyleczyć ją np. prostym zabiegiem usunięcia pojedynczego guza. I znowu: rozwiązanie to działa w oparciu o markery epigenetyczne.

Oprócz tego mamy też test Cologuard, zatwierdzony już przez FDA i refundowany dla amerykańskich pacjentów. Służy do badania przesiewowego pod kątem raka jelita grubego i zaawansowanych gruczolaków. Taki test rewolucjonizuje całe dotychczasowe postępowanie w praktyce gastrologicznej. W niektórych sytuacjach może zupełnie zastąpić inwazyjną kolonoskopię.

PAP: A jakie jeszcze zastosowania może mieć epigenetyka?

TKW: Np. klonowanie. Żeby coś sklonować, trzeba wziąć np. komórkę skóry i przywrócić ją do stanu pierwotnego, kiedy była jeszcze komórką embrionalną, niezróżnicowaną. Podkreślam, że my nie zmieniamy jej DNA, tylko za pomocą odpowiednich zmian epigenetycznych po kolei wyciszamy poszczególne geny, aby zawrócić wszystkie te procesy, które uczyniły z niej kiedyś komórkę skóry. W efekcie staje się znów komórką podstawową (macierzystą - przyp. PAP), pluripotencjalną. I z tego stanu możemy pójść w różne strony. To jest właśnie klonowanie.

Jeśli o zastosowania w terapii, to lekami „epigenetycznymi” leczymy już np. ostrą białaczkę szpikową (AML), a ilość takich farmaceutyków w testach klinicznych cały czas rośnie.

PAP: Panie Profesorze, to wszystko wydaje się takie oczywiste. Dlaczego więc na co dzień tak mało słyszy się o epigentyce? O teście, który Pan wspomniał - w ogóle.

TKW: O tym rozwiązaniu jest na świecie bardzo głośno, niestety w Polsce nie. Bo tu mało kto zajmuje się epigenetyką. Jest to bowiem dziedzina nie tylko trudna, ale i bardzo kosztowna. Poza Polską tematem tym zajmuje się po kilka grup badawczych na każdej liczącej się uczelni czy w każdym instytucie. Większość firm farmaceutycznych prowadzi swoje intensywne projekty epigenetyczne.

Dlatego też zostałem tu zaproszony przez NAWĘ (Narodową Agencję Wymiany Akademickiej - przyp. PAP). Ufundowała mi 4-letnie stypendium, w ramach którego stworzyłem na Pomorskim Uniwersytecie Medycznym w Szczecinie samodzielną grupę naukową. Tak grupa już prężnie działa, publikuje w recenzowanych pismach, a będzie jeszcze lepiej.

PAP: Czym Pana grupa może się pochwalić?

TKW: Zaczęliśmy od badań epigenetycznych nad nowotworami, ale powoli poszerzamy to na inne obszary. Wraz z prof. Ewą Stachowską zajmujemy się bardzo aktualnym i coraz większym problemem zdrowotnym: niealkoholowym stłuszczeniem wątroby, na które może cierpieć nawet 30-40 proc. społeczeństwa. Choć najczęściej choroba związana jest ze złą dietą, złym stylem życia, nadwagą i otyłością, to coraz częściej zaczyna dotykać nawet osób o prowidłowej masie ciała. A jak wiadomo niealkoholowe stłuszczenie wątroby prowadzi do raka wątroby.

Nasza wyjściowa hipoteza była taka, że to nieodpowiedni sposób żywienia, zwany ogólnie dietą zachodnią, oddziałuje na mechanizmy epigenetyczne, „psuje je”. Zrekrutowaliśmy więc grupę osób żywiących się w ten sposób i zmodyfikowaliśmy ich dietę. Zbadaliśmy ich krew przed rozpoczęciem eksperymentu, a następnie po miesiącu i po dwóch miesiącach. I okazało się, że metylacja ich krwi drastycznie się zmieniła! Oznacza to, że funkcjonowanie komórek krwi po zmianie diety stało się dużo wydajniejsze.

W tym przypadku mamy zresztą do czynienia ze specyficznym mechanizmem epigenetycznym - bo takim, który nie zmienia ekspresji żadnych genów, za to zmienia wydajność tej ekspresji.

PAP: Dwa miesiące to zaskakująco szybko.

TKW: Sam byłem bardzo zaskoczony, jak duży wpływ okazała się mieć dieta i jak szybko się to zadziało.

Wydaje nam się, choć należy to poprzeć kolejnymi badaniami, że nie tu chodzi nawet o konkretne składniki, które dieta dostarcza do naszej krwi. Raczej o wpływ diety na mikrobom jelitowy. Wiadomo, że zachodni sposób żywienia jest dla niego bardzo niedobry. My odpowiednią dietą zaczęliśmy naprawiać mikrobom. A przecież mikrobom to kolejna dziedzina nauki, którą dopiero poznajemy i która staje się bardzo, bardzo ważna. Ma wpływ na całą masę procesów w organizmie.

To zresztą kolejne nawiązanie do tematu: mikobiom przecież także nie może zmieniać naszego DNA. Czyli musi zmieniać ekspresję genów, a więc modulować mechanizmy epigenetyczne.

PAP: Prowadzi Pan jeszcze jakieś projekty?

TKW: We współpracy z kolegami m.in. z Europejskiego Instytutu Onkologii otrzymaliśmy właśnie od KE finansowanie i chcemy rozpocząć pracę nad podobnym do wspomnianych testów diagnostycznych, który wykorzystuje biomarkery epigenetyczne do diagnostyki raka trzustki. Badania kliniczne w ramach tego projektu będziemy prowadzić w Polsce, z pacjentami rekrutowanymi z 4 różnych krajów. To niezwykle ważne, bo rak trzustki zabija, chyba że jest wykryty we wczesnym stadium.

Badania tego typu wymagają ogromnej liczby pacjentów, nakładów i zasobów technologicznych. Potencjalnie mamy przecież 26 milionów miejsc w genomie, w których może się zmienić metylacja, co wywołuje jakiś skutek. Jest to czasochłonne, kosztowne, skomplikowane. Ale właśnie tak tworzy się medycynę spersonalizowaną, dopasowaną pod konkretnego pacjenta.

PAP: W czerwcu br. organizuje Pan dużą konferencję epigenetyczną w Szczecinie. Może opowiedzieć Pan o niej więcej?

TKW: To będzie najważniejsze wydarzenie tego roku w epigenetyce - Clinical Epigenetics International Conference.

Udział potwierdziło wielu najwybitniejszych światowych ekspertów z dziedziny epigenetyki, klinicznej i podstawowej. Naszym celem jest też zaproszenie jak największej liczby polskich studentów, doktorantów i młodych naukowców, aby zainteresować ich tą dziedziną, pokazać jej olbrzymi potencjał i pomóc nawiązać kontakty. Tylko tak epigenetyka ma szansę zacząć prężnie rozwijać się także w naszym kraju.

Chcę też podkreślić, że konferencja nie jest stricte medyczna. Gościć będziemy np. polskiego naukowca z Australii prof Ryszarda Maleszkę, który jest światowym liderem w badaniach epigenetycznych pszczoły miodnej. Nie ograniczamy się więc do tematyki medycznej, choć rzeczywiście konferencja ma w nazwie słowo „clinical”. Planujemy także sesje zupełnie niemedyczne - dotyczące roślin, zwierząt, ochrony środowiska - aby pokazać, jak szerokie zastawanie ma ta nauka.

Uważam, że udział w takiej konferencji to szansa na wyrobienie sobie kontaktów w środowisku, które potem pomogą w karierze. Bo nauka, tak jak inne dziedziny, opiera się na sieci wzajemnych kontaktów.

***

Dr hab. Tomasz Wojdacz, studiował i zdobywał doświadczenie naukowe m.in. na uniwersytetach w Danii, Szwecji, Anglii i Australii. Jest stypendystą programu Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowship oraz zdobywcą grantu „Polskie Powroty” NAWA, w ramach którego przebywa obecnie w Polsce. Jest redaktorem renomowanych pism naukowych: „Epigenomisc”, „Cancers”, „Clinical epigenetics”.

PAP - Nauka w Polsce, Katarzyna Czechowicz

kap / zan/