Osoby cierpiące na zespół przewlekłego zmęczenia, znany również jako encefalopatia mialgiczna (CFS/ME) zmagają się z takimi objawami, jak skrajne i uporczywe wyczerpanie oraz problemy poznawcze, w tym tzw. mgła mózgowa. Nawet wstanie z łóżka czy wykonywanie codziennych czynności stają się wyzwaniem. Często występują bóle i zawroty głowy, duszności, nudności, objawy przypominające grypę. Mogą pojawiać się objawy zespołu jelita drażliwego, pokrzywka i świąd czy gwałtowne przyspieszanie tętna po zmianie pozycji z leżącej na stojącą. Chociaż zdaniem ekspertów CFS/ME to schorzenie o „jednoznacznie biologicznym” podłożu, nie są znane jego przyczyny ani skuteczne metody leczenia.

Długotrwałe, przewlekłe zmęczenie jest jednak charakterystyczne również dla innych, często wyniszczających chorób, w tym długiego COVID-u, zespołu stresu pourazowego (PTSD), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) oraz stwardnienia rozsianego (SM).

Naukowcy z brytyjskiego University of East Anglia (UEA) oraz firmy Oxford BioDynamics – zajmującej się biotechnologią i opracowywaniem komercyjnych molekularnych testów diagnostycznych – twierdzą, że odkryli wspólne mechanizmy leżące u podstaw tych pięciu poważnych schorzeń.

Choroby te mają skrajnie odmienne podłoże patologiczne. Długi COVID rozwija się w następstwie infekcji wirusowej (co jest możliwe również w przypadku CFS/ME); PTSD wynika z traumatycznych doświadczeń i wiąże się z przewlekłym stanem zapalnym, natomiast RZS i SM uznawane są za choroby autoimmunologiczne, w których organizm niszczy własne tkanki.

- Tym, co je wszystkie łączy, jest fakt, że pacjenci często zgłaszają uderzająco podobne objawy: przytłaczające zmęczenie, mgłę mózgową, problemy z koncentracją, zaburzenia snu, dysfunkcję układu autonomicznego oraz drastyczne ograniczenie zdolności do codziennego funkcjonowania – wyjaśnił Dmitry Pshezhetskiy, lekarz i naukowiec z UEA oraz główny autor badania. – Chcieliśmy dowiedzieć się, dlaczego tak się dzieje.

Pshezhetskiy i jego współpracownicy przeanalizowali dane z istniejących badań asocjacyjnych całego genomu (GWAS), obejmujących tysiące przypadków dotyczących tych pięciu chorób. Badania GWAS pozwalają na wykrycie powiązań (asocjacji) między wariantami genetycznymi a występowaniem choroby w skali populacji.

Następnie naukowcy wykorzystali platformę EpiSwitch – zestaw algorytmów uczenia maszynowego opracowany przez firmę Oxford BioDynamics. Platforma ta posłużyła wcześniej do stworzenia prototypowego badania krwi w kierunku CFS/ME; wyniki wstępne, ogłoszone pod koniec ubiegłego roku wzbudziły zarówno nadzieje, jak i sceptycyzm.

Rozwiązanie to pozwoliło badaczom wyjść poza analizę liniowych sekwencji DNA kodujących poszczególne geny i zbadać trójwymiarową architekturę genomu. Dzięki temu mogli oni obserwować interakcje między genami odległymi od siebie w przestrzeni – na co wpływ mogą mieć na przykład kształt chromosomów czy modyfikacje epigenetyczne.

Jak to ujął Pshezhetskiy, udało się odkryć coś, co można by nazwać biologiczną teorią jednoczącą różne postacie zmęczenia. Choć stwierdzono niewielkie bezpośrednie pokrywanie się genów powiązanych z poszczególnymi schorzeniami, choroby te wydają się być ze sobą głęboko powiązane.

Podobnie jak strumienie znoszące osad do wspólnej rzeki, geny związane z każdą z tych pięciu chorób zasilają te same sieci biologiczne. Dzięki analizie sieci naukowcy zidentyfikowali kilka kluczowych genów pełniących funkcję „węzłów” (hubów), zlokalizowanych w najbardziej aktywnych punktach – miejscach, w których szlaki te się łączą.

Konieczna jest dalsza weryfikacja eksperymentalna i kliniczna, aby potwierdzić związek tych genów z poszczególnymi chorobami, jednak wiadomo już, że odpowiadają one za regulację kluczowych funkcji organizmu. Kontrolują one procesy o fundamentalnym znaczeniu dla życia, takie jak reakcje immunologiczne i stany zapalne, sygnalizacja hormonalna zależna od pracy mózgu oraz produkcja energii w mitochondriach – procesy, które już wcześniej wiązano z ME/CFS i długim COVID-em.

Co istotne, wiele z tych genów pełniących funkcję „węzłów” nie zostało wcześniej wskazanych jako szczególnie istotni kandydaci w analizach GWAS.

- Tego nie da się dostrzec, analizując samą sekwencję genetyczną; być może właśnie dlatego przez tak długi czas wydawało się, że schorzenia te nie mają ze sobą nic wspólnego – zauważył Pshezhetskiy. - Choć te choroby są wywoływane przez zupełnie różne czynniki, ostatecznie mogą prowadzić do zaburzeń w obrębie tych samych podstawowych układów biologicznych, powodując wyniszczające wyczerpanie, z którym zmagają się miliony ludzi na całym świecie. Podobnie jak inne niedawne analizy ekspresji genów, badanie to wskazało na wyczerpanie komórek układu odpornościowego jako kluczowy mechanizm mogący łączyć te pięć schorzeń.

„Wyniki te sugerują występowanie stanu przewlekłej aktywacji układu odpornościowego, po którym następuje wyczerpanie funkcjonalne; może to przyczyniać się do utrzymywania się objawów” – piszą autorzy w swojej publikacji.

Istnieje jednak ryzyko, że badanie to pominęło istotne aspekty: znane powiązania z chorobami opierają się na danych GWAS, które obejmują jedynie wybrane populacje i znikomą część funkcjonalnego genomu (wiele elementów regulacyjnych ukrytych jest w tzw. ciemnych, niekodujących obszarach DNA).

Tymczasem platforma EpiSwitch wykracza poza analizę liniowego DNA, badając trójwymiarową architekturę genomu. Jest to obiecujące podejście, ponieważ uwzględnia ono modyfikacje epigenetyczne – molekularne znaczniki mogące zmieniać sposób upakowania DNA, a tym samym wpływać na ekspresję genów.

Uważa się, że te znaczniki epigenetyczne odzwierciedlają wpływ czynników środowiskowych, w tym stresu i infekcji; choć nie są one trwałe, mogą wywierać długotrwałe skutki.

- Mamy nadzieję, że nasza praca utoruje drogę do opracowania obiektywnych badań krwi, pozwalających na identyfikację leżących u podłoża choroby sygnatur biologicznych, zamiast polegania wyłącznie na objawach zgłaszanych przez pacjentów – podkreślił Pshezhetskiy.

W dalszej perspektywie badania tego typu mogą również ukierunkować prace nad nowymi terapiami, mającymi na celu wyciszenie nadaktywnych komórek odpornościowych lub zwiększenie zdolności mitochondriów do produkcji energii, co stanowiłoby sposób na walkę ze zmęczeniem. Tymczasem praca ta może zainspirować nowe spojrzenie na określone schorzenia jako przejawy szerszych zaburzeń funkcjonowania sieci biologicznych.

- W takim ujęciu przewlekłe wyczerpanie nie jest jedynie objawem. Stanowi ono widoczny skutek głębszej awarii systemowej, obejmującej funkcjonowanie układu odpornościowego, metabolizm oraz szlaki reakcji na stres – podsumował Pshezhetskiy. - Badanie to dostarcza ram pozwalających zrozumieć, w jaki sposób różne czynniki wyzwalające mogą się nakładać, prowadząc do tego samego, skrajnego wyczerpania klinicznego.

Paweł Wernicki (PAP)

pmw/ agt/