Na łamach prestiżowego czasopisma „Nature” (http://dx.doi.org/10.1038/s41586-024-07419-8) ukazał się obszerny artykuł przedstawiający zupełnie nowe zastosowanie hormonu jelitowego GLP-1. Wykazano, że można go wykorzystać jako „konia trojańskiego” do przemycenia określonej cząsteczki do mózgu myszy. Cząsteczka ta wpływa na neuroplastyczność i ułatwia utratę wagi.

„Efekt GLP-1 w połączeniu z takimi cząsteczkami jest bardzo silny. W niektórych przypadkach myszy tracą dwa razy więcej masy ciała niż zwierzęta leczone samym GLP-1 (który obecnie uznawany jest za niezwykle skuteczny lek odchudzający- przyp. PAP)” – wyjaśnia główny autor publikacji oraz szef grupy badawczej prof. Christoffer Clemmensen z Uniwersytetu w Kopenhadze.

Jego zdaniem oznacza to, że przyszli pacjenci będą mogli potencjalnie osiągnąć ten sam efekt terapeutyczny przy znacznie niższej dawce. Co więcej, nowy lek może stanowić alternatywę dla osób, które słabo reagują na dotychczasowe środki wspomagające odchudzanie.

„Nasze badania na myszach wykazały działania niepożądane podobne do tych, których doświadczają pacjenci leczeni dostępnymi obecnie na rynku lekami odchudzającymi, czyli m.in. nudności. Jednak ponieważ lek jest tak skuteczny, być może będziemy w stanie obniżyć dawkę i w ten sposób złagodzić niekorzystne objawy” – zaznacza naukowiec.

„Wiemy już, że leki na bazie GLP-1 mogą prowadzić do utraty wagi. Cząsteczka, którą przyłączyliśmy do GLP-1, wpływa zaś na układ neuroprzekaźników glutaminergicznych, a wcześniejsze badania z udziałem ludzi sugerują, że ta rodzina związków ma duży potencjał, jeśli chodzi o utratę wagi. Efekt, jaki uzyskaliśmy, łącząc oba te związki w jeden lek, okazał się bardzo interesujące” - podkreśla Clemmensen.

Wyjątkową cząsteczka, którą wykorzystał zespół Clemmensena jest białko wykorzystywane w leczeniu przewlekłej depresji i choroby Alzheimera.

Jego działanie polega na blokowaniu białka receptorowego NMDA, które odgrywa kluczową rolę w długoterminowych zmianach w połączeniach mózgowych i jest powiązane z procesami uczenia się i pamięci. Leki działające na ten receptor wzmacniają i/lub osłabiają określone połączenia nerwowe.

„Ta rodzina cząsteczek może mieć trwały wpływ na mózg. Badania wykazały, że nawet stosunkowo rzadkie ich podawanie może prowadzić do trwałych zmian w patologiach mózgu. W naszej pracy widzimy to również w postaci molekularnych oznak neuroplastyczności, ale w tym przypadku kontekście utraty wagi” – wyjaśnia autor publikacji.

Dodaje, że organizm ludzki ewoluował tak, aby chronić określoną masę ciała i masę tkanki tłuszczowej. Z ewolucyjnego punktu widzenia ich utrzymanie było bowiem korzystne, ponieważ oznaczało, że człowiek będzie w stanie przetrwać okresy niedoborów żywności. Obecnie, kiedy niedobory żywności nie stanowią problemu w rozwiniętych częściach świata, mechanizm ten sprawia, że coraz większa część populacji cierpi na otyłość.

„Ponad miliard ludzi na całym świecie ma dziś BMI wynoszące 30 lub więcej. To sprawia, że coraz ważniejsze staje się opracowywanie leków zwalczających tę chorobę i pomagających organizmowi w utrzymaniu niższej wagi. Dlatego tyle energii poświęca się na tego typu badania” - wyjaśnia prof. Clemmensen.

Wiadomo, że leki oparte na hormonie jelitowym GLP-1 skutecznie działają na tę część mózgu, która jest kluczowa dla utraty wagi, czyli na ośrodek kontroli apetytu.

„To, co jest spektakularne – na poziomie komórkowym – w naszym nowym leku, to fakt, że łączy on GLP-1 i cząsteczki blokujące receptor NMDA. Wykorzystuje GLP-1 jako +konia trojańskiego+, który przemyca te małe cząsteczki do neuronów wpływających na kontrolę apetytu. Bez GLP-1 cząsteczki te wpływałyby na cały mózg, bo byłyby niespecyficzne, dlatego użyliśmy tego hormonu” – opowiada dr Jonas Petersen, współautor badania. A, jak wiadomo, leki nieswoiste często wiążą się z poważnymi skutkami ubocznymi - dodaje.

„Wiele chorób mózgu jest trudnych do wyleczenia, ponieważ leki muszą przekraczać tzw. barierę krew-mózg. Podczas gdy duże cząstki, takie jak peptydy i białka, na ogół mają trudności z dostępem do mózgu, wiele małych cząsteczek ma nieograniczony dostęp do całego organu. My wykorzystaliśmy specyficzny dostęp peptydu GLP-1 do ośrodka kontroli apetytu w mózgu, aby +przemycić+ jedną z takich niespecyficznych substancji tylko do wybranego regionu” – mówi Christoffer Clemmensen.

„W tym badaniu skupiliśmy się na otyłości i utracie wagi, ale w rzeczywistości to nowe podejście może się przydatne w różnych celach. Mam nadzieję, że nasze badania utorują drogę dla zupełnie nowej klasy leków przeciwko takim schorzeniom jak choroby neurodegeneracyjne lub zaburzenia psychiczne” - dodaje.

Testowanie nowego preparatu wciąż znajduje się w tzw. fazie przedklinicznej, która opiera się na badaniach na liniach komórkowych oraz na zwierzętach doświadczalnych. Dopiero następnym krokiem są badania z udziałem ludzi. Ponieważ mają one trzy fazy, zanim lek ma szansę trafić na rynek, musi upłynąć co najmniej osiem lat.(PAP)

Katarzyna Czechowicz

kap/ agt/