Naukowcy z University of Toronto przedstawili na łamach „Science” (DOI 10.1126/science.aeb0054) opartą na RNA metodę terapii nowej generacji, która może znaleźć zastosowanie w leczeniu różnych chorób genetycznych.

Chodzi o schorzenia powodowane przez tzw. mutacje nonsensowne. Odpowiadają one za zaledwie około 11 proc. dziedzicznych chorób genetycznych, ale takich schorzeń mimo wszystko są tysiące. Należą do nich niektóre przypadki mukowiscydozy, określone choroby mięśniowe, neurologiczne i niektóre nowotwory. Mutacje nonsensowe wprowadzają nieprawidłowy sygnał, powodujący zatrzymanie produkcji białka, tworzonego na podstawie kodu genetycznego.

W nowym podejściu badacze wykorzystali transportowe RNA (tRNA), które transportuje odpowiednie aminokwasy do komórkowej maszynerii wytwarzającej białka.

Opracowane przez badaczy cząsteczki tRNA pomagają komórkom „przeczytać” całą sekwencję genetyczną - mimo wadliwych, przedwczesnych sygnałów „stop” - i dokończyć produkcję pełnej długości białek, które w przeciwnym razie byłyby skrócone albo w ogóle by nie powstały.

- Istnieje tak wiele rodzajów mutacji powodujących choroby, z których liczne dotyczą tylko niewielkiej grupy osób, że opracowanie osobnej terapii genowej dla każdej pojedynczej mutacji jest niezwykle trudne - zaznacza prof. Bowen Li z Unviersity of Toronto i Princess Margaret Cancer Centre, należącego do University Health Network.

- W przypadku terapii opartych na tRNA naszym celem jest opracowanie wspólnego podejścia terapeutycznego, które mogłoby potencjalnie działać na ten sam typ mutacji, występujący w wielu różnych genach i chorobach, w tym - w rzadkich schorzeniach, dla których obecnie istnieje niewiele skutecznych metod leczenia, albo nie ma ich wcale - tłumaczy ekspert.

W mukowiscydozie komórki nie są w stanie prawidłowo transportować soli i wody, przez co gęsty śluz zalega w drogach oddechowych i przewodzie pokarmowym. Naukowcy przypominają, że w ostatnich latach leczenie mukowiscydozy przeszło ogromną zmianę dzięki grupie leków zwanych modulatorami CFTR. Naprawiają one i aktywują nieprawidłowo uformowane białko CFTR, które kontroluje transport soli i wody. Leki nie mogą jednak naprawić białka, które w ogóle nie zostało wytworzone, i dlatego nie są skuteczne u około jednej na dziesięć osób, u których choroba wynika właśnie z mutacji nonsensownej.

W ludzkich komórkach dróg oddechowych z dwiema powszechnymi mutacjami nonsensownymi badaczom udało się przywrócić produkcję białka, które działało prawidłowo i utrzymywało się przez ponad 40 dni. Badania przedkliniczne wskazały podobne efekty.

Wykorzystano też próbkę tkanki pobraną od pacjenta z mukowiscydozą o złożonym genotypie, obejmującym cztery mutacje (w tym dwie mutacje nonsensowne), przez które chory nie reagował na dostępne obecnie leki.

Ani tRNA, ani lek - zastosowane osobno - nie dawały większego efektu. Jednak komórki pacjenta zareagowały na połączenie obu metod: tRNA przywróciło produkcję pełnej długości białka, dzięki czemu lek miał na czym działać. Wyniki wskazują więc na możliwość wykorzystania terapii skojarzonej.

Jednym z wyzwań stojących przed naukowcami było opracowanie sposobu dostarczania terapeutycznego tRNA do komórek. Badacze wykorzystali tłuszczowe nanocząstki lipidowe wykorzystywane do transportu mRNA w szczepionkach przeciw COVID-19.

Konieczne było tylko ich przeprojektowanie tak, aby mogły dostarczać tRNA. „Nasz system dostarczania, dostosowany do konkretnej zawartości, jest jednym z najważniejszych osiągnięć naszego badania. Zastosowaliśmy specjalnie zaprojektowany system nanocząstek lipidowych, opracowany właśnie z myślą o dostarczaniu tRNA” - podkreśla współautor dokonania Jingan (Charles) Chen z University of Toronto.

Naukowcy chcą rozszerzyć swoje badania na inne narządy, z których jednak każdy będzie wymagał specjalnie dostosowanego systemu dostarczania. Ponadto, w przypadku płuc wykazano, że zastosowane lipidowe nanocząstki zachowują swoje właściwości po przekształceniu w drobną mgiełkę, którą być może da się wykorzystać do inhalacji. „To właśnie na takich fundamentalnych badaniach opierają się przełomy w medycynie. Zajmując się jednocześnie samą metodą i sposobem jej dostarczania, jesteśmy bliżej przekształcenia tego odkrycia w lek” - podsumowuje Lisa Dolovich, dziekan Wydziału Farmacji im. Lesliego Dana na Uniwersytecie Toronto.

Marek Matacz (PAP)

mat/ zan/