Do rozwoju chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona i Alzheimera, prowadzi gromadzenie się w mózgu złogów włókien amyloidowych, które uszkadzają komórki nerwowe i utrudniają pracę neuronów. W chorobie Parkinsona w mózgu gromadzi się włókno powstałe z białka alfa-synukleina, w chorobie Huntingtona jest to huntingtyna. Natomiast w chorobie Alzheimera tworzą się złogi z peptydu beta-amyloidu 1-42 oraz kłębki z białka tau – powiedziała PAP prof. Małgorzata Kotulska z Politechniki Wrocławskiej.

Białka amyloidogenne często mają podwójną naturę. Jeśli są prawidłowo sfałdowane, czyli złożone „zgodnie z przepisem”, łatwo rozpuszczają się w wodzie i wzorowo pełnią swoje codzienne funkcje w organizmie. Problem pojawia się, gdy ten sam ciąg aminokwasów rozwinie się i zawinie w przestrzeni według odmiennego wzorca. Wtedy zamiast pożytecznego narzędzia otrzymujemy szkodliwe, nierozpuszczalne włókno, które w mózgu stopniowo psuć będzie połączenia między neuronami. Choroby neurodegeneracyjne biorą się zatem z tego, że „dobre” cząsteczki przyjmują „zły” kształt.

Co jednak sprawia, że prawidłowo zwinięta cząsteczka traci swój właściwy kształt? Badacze wskazują na potencjalnie zaraźliwy charakter tego zjawiska. Czasem, jeśli dobrze zwinięta cząsteczka zetknie się ze zniekształconą, przejmuje od niej błędną strukturę włókna amyloidowego, przekazując ją dalej niczym w dominie. To mechanizm znany chociażby z działania prionów, które odpowiadają za chorobę szalonych krów.

Prof. Kotulską i jej współpracowników zainteresowały tzw. amyloidy funkcjonalne. Okazuje się bowiem, że białka amyloidowe - zwinięte we włókno - bywają też produkowane przez różne organizmy celowo, a struktura włókna jest organizmowi przydatna. U ludzi przykładem jest białko PMEL, stanowiące rusztowanie dla pigmentu w skórze. Z takich rozwiązań masowo korzystają jednak przede wszystkim bakterie. Tworzą z amyloidów m.in. biofilm – niezwykle odporną błonę ochronną, którą kojarzymy chociażby jako osad na zębach czy śliską warstwę w odpływie zlewu.

– Zaciekawiło nas to w kontekście bakterii zamieszkujących nasze jelita. Zadaliśmy sobie pytanie: czy podwyższona obecność w organizmie bakteryjnych białek amyloidowych ma coś wspólnego z chorobami neurodegeneracyjnymi? Czy białka bakterii wchodzą w interakcje z naszymi białkami i wpływają na ryzyko zachorowania? – powiedziała prof. Kotulska.

Wrocławscy badacze, we współpracy z naukowcami z Krakowa i Getyngi, w publikacji w „Npj Biofilms and Microbiomes” przeanalizowali potężne dane zebrane wcześniej podczas badań mikrobiomu jelitowego pacjentów z chorobą Alzheimera, chorobą Parkinsona oraz z grupy kontrolnej. Przeszukując zsekwencjonowane genomy bakteryjne pod okiem naukowców, algorytmy wypatrywały genów zdolnych do produkcji białek amyloidowych lub blisko z nimi spokrewnionych, a następnie sprawdzały je pod kątem ich potencjalnej skłonności do tworzenia włókien. To była skrupulatna cyfrowa praca, wymagająca ogromnej mocy obliczeniowej.

W mikrobiomach pacjentów z chorobą Parkinsona stwierdzono podwyższoną obecność bakterii produkujących białka amyloidowe, w szczególności badacze wyodrębnili kilka konkretnych grup tych białek, które mogą oddziaływać z ludzkim białkiem alfa-synukleina charakterystycznym dla tego schorzenia. U osób z chorobą Alzheimera również zaobserwowano ogólną wysoką liczbę białek o potencjale amyloidowym, choć tam nie można było wskazać wpływu konkretnych rodzin. Wyniki grupy kontrolnej – w której nie wykazano podwyższonej obecności żadnej specyficznej grupy amyloidów ani zwiększenia ich ogólnej liczebności – potwierdziły tylko, że rodzimy zespół zastosował precyzyjną i niezawodną metodykę.

Badania te rzucają światło na jeden z możliwych scenariuszy rozwoju choroby Parkinsona. Scenariusz ten zakłada niebezpośredni udział białek bakterii jelitowych w procesie chorobowym. Gdy dochodzi np. do nieszczelności jelit, bakteryjne amyloidy stykają się z naturalnie występującym w jelitowym układzie nerwowym ludzkim białkiem alfa-synukleiną. Ta bliskość prowokuje ludzką alfa-synukleinę do zmiany kształtu na włókno, do którego ma naturalną, choć niepożądaną, skłonność. Błędnie zwinięte białko zaczyna przenosić swoją nową strukturę na kolejne cząsteczki, a proces ten wędruje wzdłuż nerwu błędnego – niczym po kablu komunikacyjnym – z brzucha do mózgu.

– W ramach naszych wcześniejszych prac zbudowaliśmy otwarte narzędzia bioinformatyczne, dostępne online, które pozwalają przewidzieć, czy dwa dane białka amyloidowe wejdą ze sobą w interakcję i stworzą wspólne włókno. Teraz, w najnowszym artykule, wykazaliśmy, że w mikrobiomach pacjentów z chorobą Parkinsona występuje wyraźnie więcej bakterii produkujących konkretne białka amyloidowe, które mogą wchodzić w interakcje z ludzkimi białkami o skłonności do tworzenia struktury włókna – skomentowała prof. Kotulska.

Dlaczego jednak u niektórych osób obecność amyloidowych białek bakteryjnych prowadzi do chorób neurodegeneracyjnych, a inne osoby są w stanie obronić się przed ich działaniem - wciąż jest zagadką.

– Mikrobiom to swego rodzaju fabryka leków i metabolitów, którą nosimy w sobie. Aby jednak bezpiecznie nim sterować, musimy najpierw dokładnie zrozumieć zależności między konkretnymi białkami bakteryjnymi a naszym zdrowiem. A wtedy otworzą się przed nami drzwi do przyszłości, w której będziemy mogli celowo regulować skład naszego mikrobiomu jelitowego w celach profilaktycznych lub terapeutycznych – podsumowała badaczka.

Ludwika Tomala (PAP)

lt/ agt/