Jak wykazali naukowcy ze Stanford University, u bardzo starych myszy laboratoryjnych rozwija się znacznie mniej nowotworów płuc i są one mniej agresywne niż u młodszych zwierząt (http://dx.doi.org/10.1038/s43587-025-00986-z).

Odkrycie to przeczy powszechnie przyjętemu dogmatowi, że ryzyko raka rośnie z wiekiem, ale pokrywa się z obserwacjami dotyczącymi osób w bardzo podeszłym wieku, u których ryzyko raka wydaje się stabilizować, a nawet maleć wraz z czasem.

- To uderzające odkrycie – powiedział dr Monte Winslow, profesor nadzwyczajny genetyki i patologii. - Spodziewalibyśmy się, że starsze zwierzęta będą częściej zapadać na nowotwory i będą miały cięższy ich przebieg, ale badanie wykazało coś zupełnie innego. Co zatem w zmianach molekularnych związanych ze starzeniem się hamuje rozwój raka? - zastanowił się.

- Starzenie się to systemowa zmiana w organizmie, ale większość badań nad rakiem u myszy przeprowadza się na młodszych zwierzętach – powiedziała dr Emily Shuldiner, główna autorka. - Kiedy wprowadziliśmy te same mutacje powodujące raka płuc u młodych i starych myszy, u młodych rozwinęło się więcej szybciej rosnących guzów - opisała.

Intuicyjnie wydaje się logiczne, że ryzyko zachorowania na raka rośnie z wiekiem. Za każdym razem, gdy nasze komórki się dzielą, istnieje ryzyko pomyłki i wprowadzenia do naszego DNA mutacji, które mogą ograniczyć zdolność komórki do odpowiedniego reagowania na sygnały mówiące, kiedy się dzielić, a kiedy nie.

Przez większość naszego życia wydaje się to sprawdzać: zachorowalność na raka w populacji ogólnej gwałtownie rośnie począwszy od około 50. roku życia i osiąga szczyt około 70.-80. roku życia. Jednak po około 85. roku życia krzywa osiąga plateau, a nawet opada. Nie jest jasne, czy wynika to ze zmniejszenia liczby badań przesiewowych, a tym samym z mniejszej liczby diagnoz, czy też z pewnego rodzaju selekcji naturalnej — może osoby predysponowane do długowieczności mają również układ odpornościowy lepiej przygotowany do eliminowania rozwijających się nowotworów?

Jednak wyniki badań na myszach sugerują głębszą przyczynę biologiczną.

- Standardowy model raka zakłada, że wraz z wiekiem kumulują się szkodliwe czynniki w postaci mutacji — powiedział starszy autor, prof. Dmitri Petrov ze Stanford. - A kiedy zbierze się wystarczająco dużo złych rzeczy, pojawia się rak. Powyżej pewnego wieku powinno to być niemal nieuniknione. Ale tak nie jest; po pewnym czasie starzenie się wydaje się raczej formą tłumienia raka.

Z wiekiem kumulują się również inne zmiany: na przykład ulegają zmianie wzorce znaczników chemicznych w naszym DNA, zwane grupami metylowymi, które pomagają regulować ekspresję genów i czas jej trwania. Genom staje się generalnie bardziej niestabilny strukturalnie i podatny na uszkodzenia.

Niektóre z tych chaotycznych zmian hamują rozwój nowotworów w sposób, który można by wykorzystać w nowych terapiach. Identyfikacja tego zjawiska u zwierząt jest jednak niezwykle czasochłonna.

Dr Shuldiner zmierzyła się z tym problemem wprost. Myszy biorące udział w jej badaniu zostały genetycznie zmodyfikowane, tak aby rozwinęły znakowanego fluorescencyjnie raka płuc, gdy na zwierzęta oddziaływał wziewny system dostarczania genów. Aby jednak porównać powstawanie guzów u młodych (cztery do sześciu miesięcy) i starych (20 do 21 miesięcy) myszy, musiała najpierw odczekać prawie dwa lata, aż zwierzęta się zestarzeją (średnia długość życia myszy laboratoryjnej to około dwóch lat).

Gdy myszy osiągnęły odpowiedni wiek, Shuldiner wywołała u nich raka płuc. Piętnaście tygodni później ilość komórek nowotworowych w płucach młodych myszy – mierzona masą płuc i obrazowaniem fluorescencyjnym – była około trzy razy większa niż u starszych myszy. Młode myszy miały również około trzy razy więcej guzów, które były znacznie większe niż te u starszych zwierząt. Inaczej mówiąc, młodsze myszy były znacznie bardziej chore.

Następnie naukowcy zbadali wpływ inaktywacji 25 genów supresorowych u zwierząt przed wywołaniem rozwoju raka. Geny te wytwarzają białka blokujące rozwój nowotworów, a wiele z nich bierze udział w procesach związanych z normalnym starzeniem się.

Wpływ inaktywacji któregokolwiek z kilku genów supresorowych nowotworów był zmniejszony u starych myszy. Oznacza to, że chociaż częstość występowania nowotworów wzrosła u zwierząt z inaktywowanymi supresorami nowotworów, niezależnie od wieku, efekt był większy u młodszych myszy. Co ważne, inaktywacja jednego genu supresorowego nowotworów, PTEN, wywierała znacznie silniejszy efekt u młodych myszy. Sugeruje to, że wpływ danej mutacji lub skuteczność terapii przeciwnowotworowych ukierunkowanych na konkretne mutacje może być różna u osobników młodych i starszych.

Shuldiner zbadała również wzorce ekspresji genów w komórkach nowotworowych u starych zwierząt z aktywnym lub nieaktywnym PTEN.

- Odkryliśmy, że wzorce, o których wiadomo, że są związane ze starzeniem się, nadal występują w komórkach nowotworowych u starych myszy – powiedziała Shuldiner. Jak dodała, nie było to oczywiste odkrycie, ponieważ komórki nowotworowe szybko się dzielą. Jednak u starych zwierząt, u których inaktywowano PTEN, te oznaki starzenia w komórkach nowotworowych były znacznie mniej wyraźne. Wyglądały one tak młodo, jak komórki nowotworowe z niedoborem PTEN pochodzące od młodych zwierząt, co było bardzo zaskakujące.

- Opracowujemy zwierzęce modele raka z myślą o nowych metodach leczenia pacjentów – powiedział prof. Winslow. - Ale aby to zadziałało, modele muszą być poprawne. A to badanie sugeruje, że modele wykorzystujące młode zwierzęta mogą nie odzwierciedlać dokładnie istotnych zmian związanych ze starzeniem się - zwrócił uwagę.

- Konsekwencje tej historii mogą być ogromne – podkreślił Petrov. - Być może starzenie się ma swoją korzystną stronę, którą moglibyśmy wykorzystać do opracowania lepszych terapii - uznał badacz.

Paweł Wernicki (PAP)

pmw/ bar/