Estrogeny stanowią grupę żeńskich hormonów płciowych. To estron (E1), estradiol (E2) oraz estriol (E3). Wytwarzanie estradiolu w organizmie odbywa się przede wszystkim w jajnikach podczas cyklu menstruacyjnego u ludzi i cyklu rujowego u gryzoni. Estradiol ma wielorakie działanie – wpływa na reprodukcję, uczenie się i zapamiętywanie czy na zachowania emocjonalne.

Badania przedkliniczne dotyczące wpływu estradiolu na spożycie alkoholu przeprowadzili naukowcy z nowojorskiej uczelni Weill Cornell Medicine (USA). Jak wykazali, w ciągu pierwszych 30 minut od podania estradiolu samice myszy spożywają duże ilości udostępnionego im alkoholu. Po raz pierwszy wykazano, że krążący w organizmie estrogen sprzyja upijaniu się i przyczynia do znanych różnic płciowych w tym zachowaniu. Podobnie jak mężczyźni, kobiety również nadużywają alkoholu i są przy tym bardziej niż mężczyźni podatne na negatywne skutki zdrowotne picia. Odkrycie może przyczynić się do skuteczniejszego leczenia zaburzeń związanych z nadużywaniem alkoholu.

W badaniu z 2021 r. dr Pleil i jej zespół wykazali, że konkretna subpopulacja neuronów w obszarze mózgu zwanym jądrem łożyskowym prążka krańcowego (BNST) była bardziej pobudliwa u samic myszy niż u samców. Ta zwiększona aktywność korelowała z ich zachowaniem, polegającym na piciu do upadłego (ang. binge drinking). Pozostawało pytanie, dlaczego ten akurat obwód neuronalny jest bardziej pobudliwy u płci żeńskiej.

"Estradiol ma bardzo silny wpływ na wiele zachowań, szczególnie u kobiet" — powiedziała dr Kristen Pleil, adiunkt farmakologii i starsza autorka badania. - "Dlatego ma sens, że moduluje również picie". Aby ocenić potencjalne zaangażowanie estrogenu, badacze zaczęli od monitorowania u samic myszy poziomu hormonów w całym cyklu rujowym. Następnie podawali zwierzętom alkohol. Jak się okazało, gdy samica ma wysoki poziom krążącego estradiolu, pije znacznie więcej niż w dni, gdy poziom tego estrogenu jest u niej niski.

Wzmożone picie łączyło się ze zwiększoną aktywnością tych samych neuronów w BNST. „Kiedy samica bierze pierwszy łyk alkoholu, neurony szaleją” — powiedziała dr Pleil. „A jeśli poziomu estrogenów jest wysoki, szaleją jeszcze bardziej”. Dodatkowa aktywność neuronalna oznacza, że myszy piją jeszcze więcej, szczególnie w ciągu pierwszych 30 minut.

Najnowsze badania wskazują, że podczas pandemii kobiety zwiększyły spożycie alkoholu bardziej niż mężczyźni. Jak wskazała dr Pleil, zachowanie to ma ważne konsekwencje dla zdrowia kobiet, "ponieważ wiele badań pokazuje, że ten schemat picia nasila szkodliwe działanie alkoholu". W rzeczy samej, w trakcie i po pandemii kobiety miały znacznie więcej wizyt w szpitalu i powikłań związanych z alkoholem niż mężczyźni.

"Wiemy znacznie mniej o tym, co powoduje picie alkoholu u kobiet, ponieważ większość badań nad używaniem alkoholu przeprowadzono na mężczyznach" – podkreśliła dr Pleil.

Estradiol ma różnorakie działanie, dlatego autorki badań były zaskoczone nie tyle tym, że ma on wpływ na spożycie alkoholu, co mechanizmem działania. Podobnie jak inne hormony steroidowe, estrogeny zazwyczaj regulują zachowania poprzez wiązanie się z receptorami, które następnie wędrują do jądra, gdzie zmieniają aktywność określonych genów. Taki proces może trwać całe godziny. Jednak estradiol podawany bezpośrednio do BNST pobudzał neurony i wywoływał upijanie się w ciągu kilku minut.

Aby móc to dokładniej zbadać, dr Jacob Geri, adiunkt farmakologii w Weill Cornell Medicine, tak zmodyfikował estradiol, że nie mógł on wnikać do komórek i wiązać się z receptorami jądrowymi. Jak się okazało, aby wywołać wzmożony apetyt na alkohol wystarczyło, by hormon związał się z receptorami na powierzchni neuronów, gdzie bezpośrednio moduluje komunikację międzykomórkową.

„Uważamy, że to pierwszy raz, kiedy ktoś wykazał, że podczas normalnego cyklu rujowego endogenny estradiol wytwarzany przez jajniki może wykorzystywać do kontrolowania zachowania tak szybki mechanizm” — wskazała dr Pleil.

Autorzy badań zidentyfikowali receptor estrogenowy, który pośredniczy w tym efekcie i ustalili, że jest on wyrażany w pobudzonych neuronach BNST oraz w neuronach z innych obszarów mózgu, które je pobudzają. Teraz badają mechanizmy sygnalizacyjne tego efektu i sprawdzą, czy ten sam system reguluje picie u mężczyzn.

„Cała infrastruktura jest obecna również u mężczyzn: receptory estrogenowe i podstawowa organizacja obwodów” — zaznaczyła dr Pleil. Jedyną różnicą jest źródło estradiolu – z braku jajników u mężczyzn w grę wchodzi głównie lokalne przetwarzanie testosteronu do estrogenu w mózgu.

Hamowanie działania enzymu, który syntetyzuje estrogeny może stanowić nowe leczenie selektywnie redukujące spożycie alkoholu, gdy poziom hormonów gwałtownie wzrasta. Zatwierdzona przez FDA wersja takiego inhibitora jest obecnie stosowana w leczeniu kobiet z nowotworami wrażliwymi na estrogeny.

„Połączenie tego leku ze związkami, które modulują dalsze skutki działania substancji chemicznych wytwarzanych przez neurony BNST, może potencjalnie zapewnić nowe, ukierunkowane podejście do leczenia zaburzeń związanych ze spożywaniem alkoholu” — podkreśliła dr Pleil.(PAP)

Paweł Wernicki

pmw/

https://doi.org/10.1038/s41467-024-54737-6